汉武帝刘彻即位时，张骞在朝担任侍从官“郎”。公元前139年，奉汉武帝之命，由甘父做向导，第一次出使西域。他历时13年回归汉朝，汉武帝对张骞出使西域非常满意，特封张骞为太中大夫。随后，汉武帝又采纳了张骞另辟一条直通身毒和中亚诸国的路线建议。同时，汉武帝命他去治理犍为郡，对西南的开发做出很大贡献。公元前119年，汉武帝再任张骞为中郎将，率领300多名随员，并携带大量金银物资，第二次出使西域。这次出使，张骞分别访问了大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响。公元前115年，张骞一行和乌孙使者数十人返抵长安一年后病逝。
张骞两次出使西域成功开通了汉朝同西亚和欧洲的通商关系，并开拓了著名的“丝绸之路”。