汉末时期，无人起用邓芝，于是他只好入蜀定居。后来，益州从事张裕给邓芝相面，说他七十岁时能当大将。公元214年，刘备入主益州时，与邓芝交谈甚欢。于是，刘备擢升邓芝为郫令，后升迁为广汉太守。因为邓芝为官清廉、严谨，颇有治绩，于是入朝为尚书。
刘备逝世后，邓芝奉命出使吴国，并且成功修复了两国关系。公元228年，诸葛亮准备北伐时，命邓芝与大将赵云假装攻击郿城，以吸引曹真率领的魏军主力。诸葛亮逝世后，七十岁左右的邓芝领兖州刺史，封阳武亭侯。后来，涪陵国人发动叛乱，于是邓芝率军前往征讨，使百姓免受战争的灾难。公元251年，邓芝病逝。
邓芝性格正直、简单，不刻意修饰情绪。他为将二十多年，一直赏罚明断，体恤士卒，受到士兵们的爱戴。