主演阵容强大，包括陈翔、柴格、张赫和姜潮，这四位被特称作“甜心四少”。此外，还有武艺、赵卓娜、谈莉娜、陈骁、米露、李昕岳、杜海涛、吴昕、郭子千等8090成员参与演出。在《落跑甜心》的拍摄过程中，关于换角的传闻不断。特别是武艺的角色是否被柴格取代，成为外界关注的焦点。武艺在接受采访时明确否认了换角传闻，表示自己在剧中的角色并没有改变，只是大家之前的误会。剧中，陈翔饰演单寒飞，柴格饰演陈晓柯，姜潮饰演倪特，未定角色由范妮莎饰演。杜海涛饰演陆甫之（陆校医），吴昕饰演方莉，李昕岳饰演贝芮。