二尖瓣狭窄的主要病因是风湿热，也可能由先天性发育异常或瓣环钙化引起。瓣环钙化的原因可能包括老年性退行性改变或结缔组织病，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或硬皮病。急性风湿热后形成二尖瓣狭窄通常需要至少两年，而通常需要五年以上的时间。多次反复发作的急性风湿热可能导致病理改变比仅有一次发作的情况更早出现。多数病人的无症状期可能在十年以上，因此，风湿性二尖瓣狭窄的病人通常在40到50岁时开始发病。