胰腺疾病专栏
一）、中国胰腺疾病研究1０年回顾
近1０年来，国内关于胰腺病的研究可用三句话来表示：研究人员与文章日益增多，但内科领域的文章少于外科；基础研究逐步增多，ＡＰ的临床治疗取得进步；在总体上与国外研究尚有差距。现将1０年来国内三大胰腺疾病的进展作一回顾。
急性胰腺炎（ＡＰ）文献统计显示，关于急性胰腺炎（ＡＰ）的研究论文3０篇。
一、病因：常见病因为胆石症（包括胆道微结石）、酒精和高脂血症。
二、发病机制：近年的研究转向以分子生物学研究为主，如细胞坏死与凋亡、能炎症的细胞因子等。
三、严重度与预后的判断：对重症急性胰腺炎（ＳＡＰ）严重度的判断涉及到治疗措施和预后的判断。国内在这方面作了大量研究工作，主要有：①联合检测脂肪酶、白介素－6和Ｃ反应蛋白对ＡＰ的诊断及预后判断有重要价值；②研究降钙素原（ＰＣＴ）在ＡＰ发病中的意义；③动态评估全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）的标准，判断ＳＡＰ的预后；④联合应用动态ＡＰＡＣＨＥⅡ评分和ＰＯＳＳＵＭ评分评估ＳＡＰ；⑤研究ＡＰ患者血清甲状旁腺激素中间片段（ＰＴＨ－Ｍ）、降钙素、Ｃａ2＋水平及其相互关系。
四、诊断：主要依据典型的临床症状与胰酶的检测，一般诊断并不困难。国内有关ＡＰ诊断的研究主要为：①ＡＰ诊断标志物的比较研究；②ＡＰ患者尿胰蛋白酶原激活肽的动态变化；③甘油三酯／高密度脂蛋白胆固醇比值在ＳＡＰ诊断中的价值。
五、临床误诊与并发症
1．任何急腹症病人都可被误诊为ＡＰ。
2．ＳＡＰ的主要并发症为急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）。
六、药物治疗：轻症急性胰腺炎（ＭＡＰ）是自愈性疾病，主要补充液体、治疗症状与适度抗炎。ＳＡＰ的非手术治疗近年来不断进步，死亡率逐年下降，最突出的是在预防和处理多器官系统衰竭上的进步，其次为合理使用抗生素及抗真菌药，控制感染。近年来采用的新方法有：液滤与腹透、抑酶制剂、早期肠内营养、中西医联合治疗、内镜干预。
慢性胰腺炎（ＣＰ）：__年来有关ＣＰ研究的论文共2７5篇，远少于ＡＰ与胰腺癌的研究论文。
一、病因研究：对近2０年确诊为ＣＰ的病人的病因进行回顾性分析显示，与酒精相关者为34．5８％，合并胆道系统疾病者为31．15％。
二、基础研究
1．ＣＰ动物模型研究。
2．转化生长因子β1及Ｂａ_在犬的ＣＰ发病过程中的表达及其意义。
3．软骨寡聚基质蛋白（ＣＯＭＰ）ｍＲＮＡ在ＣＰ组织中存在高水平表达。
4．神经激肽－2受体的过度表达与ＣＰ的疼痛相关。
三、诊断与鉴别诊断
1．影像诊断：如螺旋ＣＴ、超声内镜仍然是ＣＰ的主要诊断方法。
2．胰功能检查：①超声肠促胰素试验观察胰腺与胰管形态的变化；②ＣＰ患者粪弹力蛋白酶－1（Ｅ1）下降；③血清胰酶在慢性胰腺炎中的特性改变。
3．Ｂｃｌ－2、ｐ53和ｐ21蛋白对鉴别胰腺癌与ＣＰ的价值。
四、治疗：胰酶替代治疗仍然是ＣＰ的主要治疗方法。对胆源性ＣＰ可作内镜治疗。手术方法有胰头切除胰管引流术、保留十二指肠的胰头切除术等。
胰腺癌（Ｐｃａ）：有关胰腺癌的文章达2０6９篇，仅次于ＡＰ，是ＣＰ的1０倍，但大部分是基因研究，在诊断与治疗方面尚无突破性工作。
一、基因研究：基因技术研究、机制与预后研究及其他基础研究。
二、诊断包括：①基因诊断；②早期肿瘤标志物检查；③血清唾液酸含量测定对胰腺癌的诊断价值；④影像诊断。
三、治疗：手术是胰腺癌的主要治疗方法，但胰腺癌的能切除率极低，非手术治疗包括化疗、ＣＯ_－2研究、中药治疗、放疗与其他物理治疗、联合治疗、免疫与基因治疗、止痛治疗。
二）、胰腺外科的过去、现在和将来
胰腺外科与腹腔内其他脏器的外科治疗相比，起步确实较晚，发展也相对滞后，这可能是缘于胰腺在解剖上深在腹膜后，生理上同时具有内、外两种分泌功能，造成胰腺疾病的诊断困难和疗效差引起的。在胰腺疾病中，对人类威胁最大的是重症急性胰腺炎ＳＡＰ和胰腺癌，其他还包括慢性胰腺炎、胰腺内分泌肿瘤等。
ＳＡＰ发病凶险，死亡率高达９０％９5％。直至上世纪6０年代后期，Ｗａｔｔｓ等采用外科全胰切除术治愈出血坏死性胰腺炎的报告面世后，治疗方针逐步扭转，转由外科治疗，使ＳＡＰ死亡率下降到3０％左右。正当认为只有依靠手术愈早愈彻底地清除坏死组织才能进一步提高疗效时，人们发现，胰腺坏死感染才是后期死亡的主要原因，而胰腺坏死未感染者，非手术治疗可以治愈，一旦手术，反而增加感染机会，造成死亡。由此孕育出“个体化治疗”的观点，即以“感染与否”作为手术指征，使疗效进一步提高到８０％左右。在深入研究中，发现尚有少数ＳＡＰ病人早期７2小时内出现多器官功能障碍（ＭＯＤＳ），疾病发展迅速，非手术治疗不能阻止其发展，病人不到感染期即迅速死亡，早期死亡率高达８5％，称之为暴发性胰腺炎。针对这类病人，应早期手术引流，才能挽救生命。迄今为止，我们只在ＳＡＰ的临床上做了一些摸索病程发展规律的工作，真正针对发病机制进行治疗的研究还很少。深入研究ＳＡＰ的机制需要临床各科以及基础学科共同努力，并借助高科技、交叉学科发展的力量，相信在21世纪，一定会有突破性进展。
胰腺癌发病隐匿，恶性程度非常高，根治手术切除率低，预后极差，迄今为止还是疗效极不满意的疾病。我国对胰腺癌的临床研究已经比较普遍，而且已开始建立专业队伍，并显示出优势。近两年来，大多数医师通过实践已认识到，切除范围不是要盲目扩大，而是要合理，要符合病人的最大利益，因而，需要制订胰腺癌治疗指南。这表明，我国的胰腺外科工作者已走向成熟。但另一方面，胰腺癌的疗效没有明显改善，病人5年生存率仍在2０％以下。原因是绝大多数病人在手术时已属进展期，手术技术上的改进只能提高切除率，降低死亡率，要提高远期疗效一定要提高早期诊断水平。要达到这个目的，单靠外科医师是不能完成的，需要多学科合作，临床与基础联合，特别是在早期诊断上，还需借助现代分子生物学新技术。
胰腺外科有坎坷的过去，很兴旺的现在，以及仍很艰难的未来。只要我们顺应历史发展潮流，走科技联合的道路，借助交叉学科，新的胰腺外科必将在21世纪诞生！
三）、胰腺移植进展
胰腺移植主要包括单独胰腺移植（ＰＴＡ）、肾移植后胰腺移植（ＰＡＫ）和胰肾联合移植（ＳＰＫ）。对于合并尿毒症的糖尿病病人，胰肾联合移植优于单纯肾移植，因其可使病人免于外源性胰岛素治疗，使移植肾免受高血糖损害，减少长期并发症，提高病人生活质量。自1９66年首例胰肾联合移植在美国明尼苏达XX成功实施以来，ＳＰＫ已成为治疗糖尿病合并肾衰的常规方法，迄今为止全球已实施的胰腺移植中，约９０％采用该术式。截至2００3年12月，在国际胰腺移植登记机构（ＩＰＴＲ）注册的胰腺移植已超过21０００例，其中，15０００多例在美国实施。移植效果明显提高，近年来，胰腺移植病人的1年生存率已超过９5％。ＳＰＫ的1年移植胰存活率已达到８5％，ＰＡＫ达７９％，ＰＴＡ达７８％。
因胰腺为腹膜后位器官，位置深，与周围重要脏器关系密切，原位移植困难，因此胰腺移植通常采用种植于髂窝的异位移植，且仅利用移植胰腺的内分泌功能。胰腺移植时外分泌液的处理方法目前主要有膀胱引流和肠引流二种。
2０世纪９０年代中期前，由Ｓｏｌｌｉｎｇｅｒ所倡导的ＢＤ技术曾经是外科技术的一大进
步，手术成功率高，还可利用尿液来检测排斥反应，尤其适宜伴高血压的病人，一度成为主流术式。然而，经膀胱引流的胰腺外分泌液对泌尿道黏膜的刺激会引起尿路疼痛、出血和狭窄，大量胰液丢失会造成酸碱平衡紊乱。1９９5年以来，随着手术技术的提高、免疫抑制剂的发展和排斥反应的有效控制，更符合生理的ＥＤ术式为越来越多的移植中心接受。与膀胱引流相比，肠引流是一种更符合生理的引流方式，特别是采用外分泌肠引流、内分泌门静脉转流的术式，己逐渐成为国际上胰腺移植的发展方向。
近年来，外科技术性因素和免疫学因素所导致的移植胰腺失功率已分别从15％和1０％下降为6％和1％，这使得ＳＰＫ的疗效获得长足进步，病人生活质量明显提高，但ＳＰＫ的并发症仍是引起术后高病残率的主要原因。ＳＰＫ术后并发症总发生率为3０％4０％，再手术率高达32％3８％，并发症主要有排斥反应、血栓形成、急性胰腺炎、胰漏、感染、吻合口漏、尿路并发症及代谢并发症等。其中排斥反应和血栓形成是移植胰腺丢失的主要原因。对于胰腺失功的病人，还可再行胰腺移植。
2０世纪９０年代中期以前，胰腺移植与胰肾联合移植术后早期多用抗淋巴细胞抗体诱导，维持用药采用泼尼松（Ｐｒｄ）＋硫唑嘌呤（Ａｚａ）＋环孢素（ＣｓＡ）。1９９4年以后，在ＳＰＫ应用Ｐｒｄ＋雷酚酸酯（ＭＭＦ）＋他克莫司（ＦＫ5０6）和Ｐｒｅｄ＋ＭＭＦ＋ＣｓＡ方案的病例数基本持平，但ＰＡＫ和ＰＴＡ以Ｐｒｅｄ＋ＭＭＦ＋ＦＫ5０6方案占大多数。ＦＫ5０6和ＭＭＦ的联合应用，使胰腺移植术后早期不用抗Ｔ细胞制剂诱导及远期撤除激素成为可能，是目前最受青睐的免疫抑制方案，尤其是在ＰＡＫ和ＰＴＡ。
总之，胰腺移植的主要目的是为了改善糖尿病病人的生活质量，但因其手术并发症较多，且需终生应用免疫抑制剂，因此手术适应证控制较为严格。通常宜选择严重的血糖代谢不稳定、严重的全身功能紊乱、因糖尿病而生活质量极差的病人。实体胰腺移植受胰腺外分泌功能的影响无疑是巨大的，因此，胰岛细胞移植或干细胞移植是一个非常不错的方向，尽管它们大多还处于实验阶段。
四）、胰腺癌的病因及发病机制研究
胰腺癌的病因及发病机制尚不十分清楚，最近的大量研究表明，胰腺癌的发生可能与以下因素有关。
吸烟大量的研究支持胰腺癌与吸烟之间有密切联系。吸烟引起胰腺癌的可能机制：①吸烟促使致癌物质烟草特异性Ｎ－亚盐分泌到胆管，随后反流入胰管；②烟草特异性Ｎ－亚盐对器官的特异性作用可随血流入胰腺；③吸烟增加血脂水平，促发胰腺癌。吸烟者可能因细胞甲基化水平低而易致癌。Ｓｔｏｌｚｅｎｂｅｒｇ等的实验证实，保持足够的叶酸和吡哆醛浓度，可减少与吸烟相关的胰腺癌的危险性。
饮酒不同种族饮酒后其胰腺癌发病率亦有不同。据Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ等观察饮酒与美国黑人和白人胰腺癌发病率关系的研究显示，与白人相比，黑人男性嗜酒者及女性中度饮酒者均有较高发生率。
糖尿病实验研究表明，胰岛素在体外或体内能促使胰腺癌细胞生长；高浓度胰岛素能使胰岛素样生长因子－1受体活化，产生包括细胞周期进程改变的生长促进效应。
慢性胰腺炎流行病学和分子流行病学的研究大多支持慢性胰腺炎可以发展为胰腺癌。Ｆｒｉｅｓｓ的研究显示，在56００个基因中，34个基因在胰腺癌和慢性胰腺炎患者中的表达减少，15７个基因在慢性胰腺炎中表达增强，而其中的152个基因在胰腺癌中也表达增强。这项研究从分子水平证明了慢性胰腺炎与胰腺癌可能存在某些联系。
幽门螺旋杆菌（Ｈｐ）研究显示，胰腺癌患者中有Ｈｐ血清阳性结果，与对照组相比有显著差异，提示Ｈｐ感染与胰腺癌有相关性。
非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）有研究显示，服用匹林的妇女，胰腺癌的发病率降低，但也有研究显示，常规服用匹林并不会降低胰腺癌的发生率，且胰腺癌发病风险可能增大，
对这一现象的可能机制是：①匹林对不同组织的脂肪氧合酶的影响不同，可能降低一些癌症的风险，又增加另一些癌症的风险。②匹林可能与胰腺炎风险增加有关，而胰腺炎又与高胰腺癌风险有关。事实上，应用包括非特异性ＣＯ_抑制剂和特异性ＣＯ_－2抑制剂预防和治疗诸多消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、结肠癌等，均取得较好的临床和实验结果。但ＮＳＡＩＤ对胰腺癌的确切作用还需进一步研究。
咖啡调查发现，咖啡能使患胰腺癌的危险增加4倍。研究证明，咖啡可以抑制ＤＮＡ修复并在ＤＮＡ复制完成前诱导有丝过程，是其致癌的主要原因。
基因与胰腺癌发病的关系Ｎｏｔｃｈ、ｒａｓ、ｐ53、ＴＧＦ－β、ＤＰＣ4、凋亡相关等基因在胰腺癌中的作用非常复杂，但确切机制尚不清楚。肿瘤的发生和发展是一个复杂的多阶段过程，是多种肿瘤相关基因表达失常或许多肿瘤抑制基因失活所致。ＤＮＡ芯片技术可直接检测ｍＲＮＡ的种类及丰富度，是研究基因表达的有力工具。
五）、胰腺癌研究的新思路
胰腺癌的基础与临床研究已经进入分子时代，特别是基因芯片和组织芯片的应用为胰腺癌的研究开辟了新的领域。
基因表达谱芯片是目前技术比较成熟、应用最广泛的一种基因芯片，其研究基因表达与传统的Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹相比有许多突出的优点：①检测微型化，需要样品少；②效率高，能同时研究成千上万条基因的表达变化；③更好地解释基因之间表达变化的相互关系；④检测基因表达变化的灵敏度高；⑤能更全面地研究某一表型或疾病的有关基因，使科研更具目的性和系统性。组织芯片技术是将不同个体、来源的组织标本按设计顺序集成在固相载体上，是一种新型的研究工具，具有高通量（多样本同时检测）、并行化（可比性强、准确性高）、实验误差小、便于设置各种实验对照等优点，且非常省时、节材，费用显著减低。
生物芯片将会在胰腺癌的研究中占据越来越重要的地位。基因表达谱芯片与组织芯片结合应用，极大提高了研究效率并增加了信息量、可靠性，在胰腺癌发病机制、遗传易感性预测、早期诊断与治疗的研究中发挥重大的作用。
结合人类基因组计划（ＨＧＰ）研究成果，分析和总结国外胰腺癌发病分子机制的研究现状与趋势，我们提出了生命科学信息化研究时代，胰腺癌研究的新思路——系统生物学整体研究方案（图1），供从事胰腺癌基础与临床研究的同道们参考与思考。
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