一、生长激素缺乏症的病因

生长激素缺乏症系指青春期以前垂体前叶生长激素缺乏所致的生长发育障碍。主要表现为身材矮小，生长变慢两个方面，本病一经确诊，应及早治疗，可考虑选择生长激素替代治疗。

病因

下丘脑-垂体功能障碍所致GH分泌缺陷或靶细胞对GH无应答反应等均可造成生长落后。根据病因可分为以下几类。

1.原发性

占3/4其中由于基因突变和下丘脑、垂体发育异常所导致的GHD又称为先天性GHD。

（1）基因突变

约占5%～30%，包括GH-1、Pit、GHRH受体等基因突变，多有家族史，其中GH-1突变最常见。

（2）下丘脑、垂体发育异常

前脑无裂畸形、视中隔发肓不良等常伴垂体前叶或垂体柄发育异常。

（3）心因性侏儒

又称失母爱性侏儒，见于受虐待或情感剥夺，GH分泌减少，其内分泌检查酷似真性GHD，可伴ACTH、TSH水平降低，对GH治疗反应差，但去除诱因后GH分泌及生长恢复正常，因此亦称暂时性GHD，机制不明。

（4） GH神经分泌功能异常

因下丘脑调节功能障碍导致GH生理节律异常，包括脉冲频率减少、峰值降低。GH激发试验峰值可正常，但24小时或夜间12小时GH水平降低。部分患者既往有头颅放疗史。

（5）特发性

以往将无法区分究竟是下丘脑抑或垂体功能障碍导致且找不到病因的GHD称为特发性，近年发现此类以下丘脑发育异常或功能障碍多见，且多数有分子学基础改变。

2.继发性占1/4

（1）肿瘤

下丘脑-垂体轴线肿瘤是继发性GHD主要原因之一，儿童及青少年中颅咽管瘤最常见，垂体腺瘤少见，余为生殖细胞瘤、胶质瘤、脑膜瘤等。

（2）围生期异常

以往认为臀位产、围生期缺氧等可损伤垂体而致GHD.近年提出难产、缺氧等可能是GHD的结果，而非原因，即患儿原本存在下丘脑一垂体发育异常，因垂体功能不足才导致难产、围生期缺氧等。但臀位产等因素可在此基础上进一步加重GHD。

（3）创伤

头部创伤，尤其是伴颅底骨折者，常损伤垂体柄而导致单纯性GHD或多种垂体激素缺乏。

（4）炎症

细菌、病毒、真菌、寄生虫等感染和自身免疫性垂体炎（淋巴细胞性垂体炎）。

（5）放疗

鞍区肿瘤、头颈部放疗可致GH分泌细胞受损，小剂量仅致GHD，大剂量可致多种垂体功能低下。垂体功能低下可于放疗后发生一年。

二、生长激素缺乏症检查与诊断

检查项目

1.血GH测定

血清GH值较低，呈脉冲式分泌，半衰期较短，随机取血测定常不能区别正常人与GH缺乏症，故一次性标本测定无意义。临床上常采用药物激发试验进行诊断。激发试验前需禁食8h，但不必禁水。若GH峰值<5μg/L，为完全性GH缺乏症；GH峰值在5.1～9.9μg/L为部分性GH缺乏；GH峰值≥10μg/L为正常反应。

2.IGF-1测定

GH通过介导IGF-1产生生长效应，是反映GH-IGF-软骨轴功能的另一种重要指标。IGF浓度与年龄有关，亦受甲状腺素、泌乳素、皮质醇和营养状态影响。IGF-1测定有一定的鉴别诊断意义，如矮小儿童GH增高，而IGF-1值低下，应该考虑有对GH抵抗。

3.类胰岛素生长因子结合蛋白3（IGFBP3）测定

循环血中95%的IGF-1与IGFBP3结合，结合有高度亲和力和特异性，可调整IGF-1对细胞的增殖、代谢和有丝的影响。

4.染色体检查

对女性矮小伴青春期发育延迟者应常规作染色体检查，以排除染色体病，如Tumer综合征等。

5.X线摄片

身高增长主要取决于长骨的骨骺的变化。GH缺乏者骨龄均延迟，一般相差-2SD以上。另外可拍摄头颅正、侧位片，观察蝶鞍大小和颅骨、颅缝等改变。

6.颅脑磁共振显像（MRI）

MRI可清楚显示蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小，可诊断垂体不发育，发育不良，空蝶鞍、视中隔发育不全等，并且可发现颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等肿瘤。

诊断

典型的生长激素缺乏症应符合以下几点：

1.身高较同龄、同性别均值低-2SD以上。

2.每年身高增长速率<4cm；年幼儿身高增长速度为正常的2/3以下。

3.体态匀称、面容幼稚、皮下脂肪较丰满，有些患儿面痣较多，部分患儿可伴有尿崩症或者其他垂体激素缺乏。

4.经两种药物作GH激发试验，GH峰值均<10μg/L。

5.除外甲状腺功能低下，慢性肝、肾疾病和骨骼系统疾病。

6.骨龄较实际年龄小2岁以上。

7.头颅磁共振显示垂体缩小。

三、生长激素缺乏症的治疗

治疗

1.生长激素

生长激素替代治疗已被广泛应用于治疗GHD，目前大都采用0. 1～0. 15U/（kg.d）；每日临睡前皮下注射一次，每周6～7次的方案。常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面。每次注射应更换注射点，避免短期内注射点重复而引起皮疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月1次，每3个月增加25mg，直至每月l00mg;女性可用炔雌醇1～2μg/d，或妊马雌酮自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。

应用thGH治疗的副作用较少，主要有下面几种。

①甲状腺功能减低

多在应用thGH治疗2～3个月后发生。故在治疗过程中须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。

②局部红肿

注射局部红肿，与thGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失。

③对促生长疗效无显著影响

少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响。

④暂时性疾病

暂时性视乳头水肿、颅内高压等。

⑤增加了股骨头的疾病

增加了股骨头的疾病

研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。

⑥有复发性

目前临床资料未显示thGH治疗可增加肿瘤发生或复发的危险性。但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用thGH。

2.生长激素释放激素

目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8～30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24小时皮下微泵连续注射。

3.性激素

伴有性腺轴功能障碍者，第二性征不发育或发育迟缓，并且身高生长也受影响，当骨龄达到12岁时加用性激素治疗。

四、生长激素的生理作用

1、生长激素代谢调理作用

（1）GH可促进蛋白质合成，促进氨基酸转运入细胞，胞内RNA合成增多，出现正氮平衡，增进氮、钾、磷等的正性平衡。

（2）GH对脂肪有降解作用，直接对脂肪细胞融脂，其对脂肪细胞融脂速率有重要调节作用。其诱导脂肪细胞膜上β肾上腺素能受体，导致融脂效应。对糖代谢作用复杂，其对糖代谢影响有短期及长期效应的差别。

短期注射GH可见有胰岛素样效应，产生中度、急性、暂时性低血糖，同时伴有对胰岛素释放的抑制；

长期GH的升高可致血葡萄糖浓度上升（即葡萄糖产生增多，转？？？运至细胞内减少），减少外周组织对葡萄糖利用，降低细胞对？？？胰岛素的敏感性。

（4）GH对水、矿物质代谢有重要作用。GH可使细胞内钾、磷酸盐滞留，还可促进肾小管钠回吸收，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起水、钠滞留。

2、生长激素促进生长作用

GH刺激软骨细胞在局部产生IGF-1，促进软骨细胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。

骨骺融合后，GH可直接刺激成骨细胞骨代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用。

3、生长激素免疫增强作用

可以提高外周淋巴细胞数目及淋巴细胞对外界刺激原的反应能力

增加免疫球蛋白的合成

CD4+/CD8+比值增加。

4、生长激素其他作用

抗衰老

促进脑功能效应

增强心功能

提高肌力

促进精子形成、排卵等