一、噬血细胞综合症是怎么回事

噬血细胞综合征（HPS），也被称为淋巴组织细胞增生症吞噬血细胞，网织红细胞增生病咬血细胞，是一种多器官、多系统受累，与巨噬细胞的增殖性疾病的免疫功能障碍加重，对一组不同的致病性疾病的代表，其特征是发热，肝脾肿大，血细胞减少。

噬血细胞综合征，是一组骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。1979年首先由Risdull等报告，多发于儿童。

可由感染病毒，或是因为用药不当，以及体内有肿瘤（对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。

噬血细胞综合征（HLH）被认为是一个单核吞噬细胞系统反应性增生组织的疾病，主要是由于细胞毒杀伤细胞（CTL）和NK细胞功能缺陷导致抗原清除障碍，单核巨噬细胞系统接受的过度活化和抗原刺激的增殖，产生大量的炎性细胞因子，导致的一组临床综合征。

噬血细胞综合征主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象。

二、噬血细胞综合征病因与临床表现

病因

噬血细胞综合征主要分为原发性（遗传性）及继发性

噬血细胞综合征主要分为原发性（遗传性）及继发性。前者为常染色体隐性遗传或X连锁遗传，存在明确基因缺陷或家族史。后者可由感染（主要为EB病毒感染）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等多种因素引起。

临床表现

1.家族性噬血细胞综合征

发病年龄普遍较早期，大多数为1岁以上，但也有老年患者。临床表现多样，早期发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热更持久，可自动退热。明显的肝脾肿大。

皮疹无特征性，多为一过性。约半数患者可有淋巴结肿大，明显肿大者应与淋巴瘤鉴别。中枢神经系统受累多发生于晚期，可有兴奋性增高、前囟饱满、肌张力改变及抽搐，亦可有局部神经系统体征。

肺部可为淋巴细胞或巨噬细胞浸润，与感染鉴别较困难。常见的死因为出血、感染、多脏器功能衰竭及DIC等。

2.继发性噬血细胞综合征

（1）感染相关性噬血细胞综合征严重感染可引起强烈的免疫反应，多发生于免疫缺陷患者。常由病毒引起，但细菌、真菌、立克次体及原虫感染亦可引起。其临床表现为噬血细胞综合征的表现外还存在感染的证据。

（2）肿瘤相关的急性白血病、淋巴瘤和原发性肿瘤相关巨噬细胞的原发性细胞肿瘤，在治疗急性白血病的患者和治疗后，可以治疗。因为原发疾病可能更隐匿，尤其是淋巴瘤患者，很容易被误诊为感染相关的血细胞综合征。

（3）巨噬细胞活化综合征是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症，多见于系统性青少年型类风湿性关节炎患者。在慢性风湿性疾病的基础上，患者出现发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常及中枢神经系统病变等噬血细胞综合征的表现。

三、噬血细胞综合征检查

1.血常规

多为全血细胞减少，血小板减少较为明显。

2.生化检测

早期可出现甘油三酯升高，转氨酶及胆红素亦可升高。常见高密度脂蛋白胆固醇降低，低密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇降低，病情缓解时可恢复。乳酸脱氢酶常常升高，极度增高者需除外血液/淋巴系统肿瘤。血清铁蛋白可明显升高，可作为诊断及监测病情的手段。

3.骨髓检查

骨髓涂片可见到噬血现象，早期噬血现象不明显，多次骨髓涂片有助于发现噬血现象。此外还应行骨髓活检术，进行骨髓病理检查以除外血液/淋巴系统肿瘤。

4.凝血功能

疾病活动时常存在凝血功能障碍，治疗有效凝血功能恢复。可发现凝血酶原时间及部分凝血活酶时间可延长，纤维蛋白原可明显降低，D-二聚体可升高。

5.免疫学检查

可出现NK细胞数量及功能的降低，细胞因子可溶性CD25、IFN-γ、TNF增多。

6.影像学检查

胸片可见肺浸润，头颅CT及MRI可见异常如脑白质异常、脱髓鞘改变、出血、萎缩或水肿等。

7.脑脊液

细胞中度增多，一般为5～50×10/L，主要为淋巴细胞。脑脊液蛋白增高、糖降低。部分患者有神经系统症状，但脑脊液未见异常。

四、噬血细胞综合症的治疗

原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。

家族性噬血细胞综合征

a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。

b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。

c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。

d.治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）：地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2，连用 3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，则在8周治疗后根据病情停止治疗。

继发性噬血细胞综合征

继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为： 　　①类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；

②静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）；

③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；

④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；

⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；　

⑥骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。

肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述 HLH94方案。