作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科
癫痫磁共振功能成像研究进展
张熙 李舜伟 吴立文
实现对癫痫病灶更精确的功能定位,始终是癫痫病学最为关注的研究方向之一。为达到这一目的,临床上采用多种技术手段,如神经电生理、神经影像学和近10来年发展起来的功能影像技术等。EEG 的问世对癫痫的诊断产生了划时代的影响,脑磁图(MEG)和偶极子(dipole)技术的应用使癫痫灶的定位水平不断提高,至今,皮层电极和深部电极仍然是术中判断癫痫灶位置不可缺少的检查方法;CT 、MRI 为癫痫的病因诊断提供了直观、清晰的解剖形态学图像;正电子发射体层摄影术(PET)、单光子发射计算机体层摄影术(SPECT )、磁共振血管造影术(MRS)和磁共振机能成像(functional MRI,fMRI)技术等,从代谢或血流动力变化的角度反映脑功能信息,使常规影像学无异常发现的病变诊断成为现实。功能影像学为癫痫的临床诊疗提供了崭新的检查手段,其中以fMRI 技术的发展及其应用最为瞩目,它在结构和功能图像方面展示出其他功能成像法无法比拟的优势。近几年来,fMRI 在癫痫领域的研究十分活跃。大量研究资料表明,fMRI 技术与EEG 的结合使癫痫灶的定位更加直观、精确。可以预言,功能成像技术,如同当年出现的EEG 一样,对临床癫痫病学的发展必将产生深远的影响。现将fMRI 在癫痫的临床研究进展进行综述。
一、fMRI 成像的病理生理学基础
脑细胞发作性过度放电是癫痫发病的基础。这种异常放电与正常脑功能活动时局部代谢及血流动力学变化在某种程度上有类似之处。神经兴奋时伴随着相应功能区血流量增加,20世纪80年代后期,用PE T 技术可直接观察到这一生理变化[1],发现当给予感觉刺激时,相应皮层血流量(rCBF)、血容量(CBV)和组织氧耗量均增加,而局部耗氧量的增加并不明显,也就是说,局部小血管内去氧血红蛋白较非兴奋区相对减少,意味着含氧血红蛋白/去氧血红蛋白比率增高,这一特征性的生理变化是磁共振机能成像获得功能信息的基础。去氧血红蛋白属顺磁性物质,在梯度磁场内,其含量与T 2加权信号强度成反比,因而在脑兴奋区T 2加权信号有明显增高,对这一瞬时性变化可通过超高速扫描的平面回波成像(echo planar imaging,EPI)技术获得,此项技术又被称为血氧水平依赖性EPI(BOLD -EPI)功能成像法[2]。
在对动物和癫痫患者的PE T 、SPECT 研究中发现,癫痫发作时局部rCBF 、CB V 及氧代谢特点与上述生理性改变是
一致的[3],提示,异常放电事件产生的局部血液动力学变化也可被f MRI 捕获。1994年Jackson 等[4]将fMRI 、MRS 和SPECT 联合对频繁发作的部分性癫痫患者进行病灶定位,fMRI 显示的信号位置与MRS 和SPEC T 确定的癫痫病灶完全吻合,而fMRI 采集的癫痫病灶信号的时间分辨和空间分辨效果更佳,此研究结果预示,f MRI 技术在癫痫研究领域具有潜在的临床应用前景。
二、磁共振室内EEG 记录及EPI 图像采集方法
在磁环境下获得高质量的EE G 监测是开展癫痫灶fMRI 功能定位研究的前提条件。只有同步地记录清晰可辨的EEG,才有可能识别癫痫性放电事件以及时启动EPI 扫描。然而,在磁场中进行EEG 记录受到诸多因素的干扰,解决这些问题是一项技术性很强的工作。
磁共振室内进行EEG 记录主要来自两类磁场干扰:一类是静态磁场,另一类为图像扫描时使用的梯度磁场和头线圈发出的射频磁场。血液快速流动时,因受到静磁场的作用形成跨血管壁的电压差;由于心脏搏动和呼吸动作引起的头部和身体的浮动,可带动着记录电极及导线在磁场中进行一定程度的摆动,产生感应电压。这两种感应电压迭加于脑电信号,导致EEG 波形变异。在图像扫描过程中,由于变换磁场的作用使上述电磁转换更为错综复杂,这也是EEG 电信号最主要的干扰源之一[5]。与EE G 在磁场内受到的干扰类似,ECG 变形主要表现在S -T 段抬高和出现高波幅T 波[6],迭加于EEG 信号上使之严重失真。热烧伤也是EEG 记录中的一大问题,由电极、导线和人体构成的闭合回路,在动态磁场中形成较强的感应电流,于电极末端产生热效应,具有导致局部皮肤烧伤的危险。尽管目前对于磁共振环境下产生EEG 信号干扰的原因并未完全了解,要获得较为理想的EEG 记录和确保受试者的安全,在技术上应至少考虑以下几方面问题。
1.在磁共振室内进行EEG -ECG 一体化监测。ECG 波形在一定程度上影响EEG 的信噪比,ECG 胸前导联电极不同的位置与EEG 质量有直接的关系[7]。笔者在试验中体会到,以V 5或V 6处获得的ECG 波形容易在EEG 上识别,并对睁闭眼时枕部出现的EEG 事件无明显影响。此外,EEG 各电极的分布应尽可能相对集中于靶部位(避免电极之间相互接触),一方面有利于局部癫痫性放电事件的描记,同时也避免了因电极间相距较远形成较大的闭合环路,可减少感应电流的产生。
最近,采用数字转换技术将电信号经主放大器转换成数
2.排除电极热烧伤的措施:采用标准Ag/AgCl圆盘电极,在每个电极上均配置限流电阻,电阻值的最低要求为13k ,而且,每个电阻必须贴近电极。此外,导线在扫描孔腔内如何摆置、ECG-EE G记录系统材料的选择等,都是确保EEG质量和受试者安全的必要措施[7]。
有关癫痫的EPI图像采集方法已有许多报道[7-9],在此不予赘述。磁场内EEG同步监视技术的解决[7],避免了以往为捕获癫痫发作时EPI图像而在磁共振室内不定时等待,不仅提高了fMRI对癫痫灶定位的检查效率,还可对频发的癫痫性放电事件进行反复扫描,以确保癫痫病灶定位的可重复性。Krakow等[10]对拟手术治疗的难治性癫痫患者进行EEG、皮层电极和fMRI综合定位研究,常规EE G显示,患者均表现为频繁的局灶性癫痫样放电,他们对每位患者至少进行2次fMRI检查,每次对20~50个癫痫性放电事件进行图像采样,结果证实,多数患者f MRI的病灶定位重复性很好。
进行f MRI扫描时难免遇到其他因素的干扰,出现一些噪声信号,在图像分析过程中可考虑以下几个方面的问题: (1)排除图像扫描过程中因某个动作造成的伪影,可根据其出现的部位及EEG描记图得到某种提示以利于辨别;(2)噪声信号一般不会跨层面连续出现,在重复扫描时也不会反复出现;(3)噪声信号多出现于脑脊液与脑组织交界处,如脑干、半球间沟裂处、侧脑室及额枕极等。认识这些干扰信号对病灶的分析和确定十分重要。
三、fMRI的研究现状
临床上将间歇期癫痫样放电的部位称为 刺激灶 (irritative zone),将导致癫痫发作的病变部位视为 致癫痫灶 (epilep togenic zone)。fMRI进行癫痫灶的图像定位是在间歇期发生的亚临床癫痫性放电(sublinical epilep togenic discharge, SED)时获得的,由此所反映的信号位置应被视为癫痫的刺激灶,那么,能否以此作为手术或定向治疗的定位依据是个至关重要的问题。实际上,在1991年Ebersole等[11]提出 刺激灶 和 致癫痫灶 在结构上联系十分密切。迄今为止,术中确定癫痫灶的切除范围均是以皮层电极探测的间歇期癫痫性放电为依据的,而且得到了组织病理和疗效的证实,也就是说,以SED事件确定难治性癫痫的致癫痫灶具有临床实际意义。John等[8]对难治性癫痫患者的fMRI研究结果表明,以SED事件采集到兴奋信号的位置与术中皮层电极探测的病灶部位完全一致,认为fMRI的定位效果较后者更为精确,手术结果令人满意。
癫痫灶的外科治疗始终围绕着两个中心问题开展工作,即有效切除病灶和保护病灶附近的功能结构。对某些手术患者,术前Wada试验是判断语言优势区必不可少的检查项目,而且在实施病灶切除前往往以皮层刺激法确定功能区的范围。这些检查均具有一定的创伤性和危险性。与之相比, fMRI不但安全、无创,而且可提供语言和其他功能区确切的分布图像。Desmond等[12]和Bi nder等[13]分别报道了fMRI与Wada测试对比性研究,他们对29例成年癫痫患者进行了术前Wada测试和fMRI语言功能检查,结果显示两种方法的语言定侧效果完全一致。对于儿童患者,在发育过程中脑功能的形成有很大的可塑性,语言功能也并非只限于某些固定区域。由于癫痫灶的部位、发病年龄、病程以及发作频率各异,构成语言的皮层区也不尽相同,因此,术前确定不同个体语言区的分布特点,对于儿童患者具有特殊意义[14]。而Wada 试验和皮层刺激电图(ESM)检测很难取得儿童的合作,对此,fMRI独具优势。Hertz-Pannier等对儿童患者进行了fMRI 语言功能定位研究,达到了令人满意的效果。所有这些均表明,在语言优势区的定侧及定位方面fMRI有望取代Wada试验。f MRI还可确定病灶周围功能结构分布情况,为切除病灶、避免损害功能结构起到重要的指导作用。Rutten等对Broca s区胶质瘤的患者术前实施多内容的语言功能fMRI 定位检查,并与术中ES M检查法平行对照,显示fMRI对语言区的定位具有很好的敏感性和特异性,术后证实患者的语言功能保存完好。对躯体运动区病灶术前运动功能的fMRI定位检查,为术前评估提供重要的参考依据。
对MRI无异常影像学发现的难治性皮层癫痫患者,临床上最大的问题是如何对致癫痫灶进行准确的定位。术前EEG及皮层电极探测的病灶范围往往过大,难以为手术及定向治疗提供确切的病变部位。特别是对存在于重要功能区内的癫痫病灶,定位的准确与否将直接关系到术后功能状态。以枕部癫痫为例,由于频繁癫痫性放电及向颞、额部的迅速传播,EEG常表现颞或额部为著的异常活动,甚至用皮层电极也常出现错误定位。Lorianne等对此类癫痫进行fMRI 病灶定位研究,他们在给予全视野刺激的同时采集到枕叶异常信号的位置,使术中皮层电极的探测更具目的性。
对癫痫的病理生理机制至今尚未完全清楚,功能成像技术为推动此项工作提供了极具价值的研究手段。PET和SPECT检查显示了癫痫发作间歇期和发作时癫痫病灶的代谢及血流变化特点,MRS提供了常规影像学无阳性发现的癫痫灶的生化代谢信息。但是,这些检查手段在提高分辨率方面尚待技术上的突破。新近,Rosamund等用fMRI在对原发性全身性癫痫(PGE)发作患者的研究中发现了一个有趣的现象,将患者按是否对光刺激产生阵发性癫痫样放电反应(photoparoxys mal response,PPR)分为两组,所有对光刺激敏感的PGE患者(PPR-group)在扣带回后部均出现显著的负信号变化,经与视皮层V1区诱发的信号进行比较,两者不在同一层面,而在正常人和另一组PGE患者却无此发现。这是否预示着枕部扣带回与光敏性PGE发作之间存在着某种必然联系?对其临床意义还需进一步的研究。以往的动物实验和临床研究均提示,全身和部分性癫痫的皮层放电可能与丘脑核团有关,而丘脑特异性核团可能直接点燃部分性癫痫的癫痫性放电。John等用fMRI对频繁发作的单纯运动性癫痫进行研究,在出现临床下癫痫样放电时启动EPI扫描,图像显示丘脑腹外侧核与同侧额叶均有局灶性兴奋信号,虽然还不能回答两个部位在癫痫发作时何为因或果,但以图像形式直观地验证了丘脑特异性核团与此类癫痫发病的关系还尚属首次。随着功能成像在癫痫研究中的不断深入,必将有更多新的发现,提出新的问题,使人们对该病的发病机制有更深入的了解,以推动临床癫痫病学的进一步发展。
四、fMRI在临床癫痫研究中的优势、存在的问题及前景
现阶段,虽然fMRI在癫痫的临床研究尚处于初始阶段,但已经显示出其他功能影像无法比拟的优势,集中体现于以下几方面。
1.对难治性癫痫灶的定位作用。研究结果表明,药物难治性癫痫患者的EE G记录多表现为频繁出现的SED事件,其特点是临床上并无明显的发作症状,患者主观上也无异常感觉,如此时采集EPI图像,可避免因发作时出现的动作症状及异常放电在脑内的广泛传播而影响对致癫痫灶信号的获得与分析[5]。目前,EPI采集的癫痫病灶图像多是在SED 试验表现的棘-慢或多棘-慢综合波时获得的。这为术前病灶定位提供了重要的参考价值[9]。
2 f MRI是完全无创性的功能检查方法,无需使用外源性对比剂或放射性示踪剂,完全靠内源性物质变化进行成像。避免了因使用同位素受到诸多因素的种种。在当前尚不主张对儿童使用放射性示踪剂进行功能成像检查的情况下,fMRI更具优势。
3 EPI图像采集速度快,可在50~100ms时间内迅速采集到局部脑兴奋时瞬时信号信息,具有很好的时间分辨效果,这不但有利于脑功能研究,而且更适合于癫痫灶的定位研究。神经兴奋时局部血流动力变化在2~3s后达到峰值,经3~5s回到静息状态,当EEG监视屏上出现SED事件时,有足够的时间启动EPI扫描并可及时捕获到致癫痫灶局部的兴奋信号,使致癫痫病灶的定位更为精确。此外,对SED 事件进行连续扫描,可获得反映兴奋传播过程中信号变化的一系列图像,为研究癫痫灶的兴奋及传播过程提供实时的图像信息[5]。以往,能获得时间分辨率较好的功能检查方法唯属EEG和MEG,但两者均不能提供功能性断层图像。
4 f MRI图像的空间分辨率极佳,可提供癫痫灶更为精确的三维空间位置,是其他功能成像技术无法比拟的。
5.fMRI技术可对同一个体的某个脑功能活动或SED事件进行重复研究,提供更可靠的功能图像信息。
6.对常规影像学无结构性变化的难治性癫痫病灶进行精确的功能定位。
应当指出,EEG在癫痫诊疗过程中仍不失为一项金标准,EEG与fMRI技术的联合应用所产生的临床效果是前所未有的。然而,f MRI也存在一定的局限性,并非所有癫痫患者均适合此项检查。如前所述,这要视临床发作特点和检查目的而定。fMRI对癫痫灶定位的临床意义旨在为外科及定向治疗提供更精确的病变部位。如果间歇期很少出现SED 事件,就不可能捕获到病灶的信号,此时EEG结合其他功能成像技术可能有助于病灶定位;在发作期,因伴有明显的运动症状将导致大量伪影,不适于此项检查;此外,即使在间歇期出现频繁的SED事件,亦并非均能获得可重复的兴奋灶图像,间歇期癫痫性波形及放电形式与病灶图像获得率间的关系尚待进一步研究;对有多个刺激病灶的癫痫患者,需根据EEG事件多次采集EPI图像,并结合VEEG及临床资料进行综合分析,以判断真正的致癫痫灶。相信随着临床研究的不断扩展和MRI硬件及软件分析技术的改进,这些问题将有望得到解决。在脑功能研究方面,尤其是对高级智能活动的深入研究,将进一步揭示不同脑区更精细的分工及与高级整合之间的相互关系,这对推动临床癫痫病学的发展必将产生更为深远的影响。
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(收稿日期:2000-11-29)
(本文编辑:李文慧)下载本文
