目录

1. 产品概述………………………………………………………………………………………………….3

2. 产品批量………………………………………………………………………………………………….4

3. 生产地点………………………………………………………………………………………………….4

4. 物料一览表……………………………………………………………………………………………….4

5. 生产工艺流程…………………………………………………………………………………………….5

6. 主要设备一览表………………………………………………………………………………………….6

7. 生产操作要求…………………………………………………………………………………………….6

8. 包装操作要求 ……………………………………………………………………………………….......9

9. 技术安全、工艺卫生、劳动保护 …………………………………………………………………......10

10. 质量控制要求……………………………………………………………………………………….....11

11. 技经指标计算、物料平衡计算及标准……………………………………………………………......12

12．劳动组织与岗位定员…………………………………………………………………………………..12

13. 生产情况中的异常情况及处理...……………………………………………………………….........13

14. 文件修订历史…………………………………………………………………………...……………..13

1产品概述

1.1产品名称

通用名称：多西他赛注射液

商品名：N/A

汉语拼音： Duoxitasai Zhusheye

化学结构式：

分子式：C43H53NO14

1.2产品代码

    DC100200IN-F

1.3规格

0.5ml：20mg

1.4质量标准和国家药品标准

国家标准编号：YBH04852009  

企业标准编号：

    本品属紫杉类化合物抗肿瘤药。 作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药，适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

1.6贮藏条件及有效期

贮藏条件：遮光﹑密封，在2-8℃贮存。

有效期：12个月

1.7影响产品稳定性的因素

顶空残氧量：≤5.0％

2产品批量

10000瓶

3生产地点

*************************************************

4物料一览表

4.1  原辅料清单：

4.2  包装材料清单

  胶   塞

 西 林 瓶

注射用水洗

原辅料

小盒，说明书

标   签

贴  签

装中盒

纸   盒

合格证

纸   箱

装  箱

寄    库

入    库

7.1洗瓶

7.1.1过程

西林瓶→超声波水洗涤→3次循环水冲洗内壁→1次循环水冲洗外壁→1次空气冲洗内壁→2次注射用水冲洗内壁→1次空气冲洗外壁→2次空气冲洗内壁→隧道烘箱。

7.1.2工艺条件

7.1.2.1超声波水为纯化水，循环水为纯化水和注射用水套用水。

7.1.2.2循环水、注射用水、空气的冲洗时间均应≥0.5秒。

7.1.2.3超声波水经2.5 μm膜过滤，循环水经1.2μm膜过滤，注射用水经0.45μm膜过滤，空气终端经0.2μm膜过滤。

7.1.2.4循环水、注射用水压力≥0.5bar；冲瓶空气压力≥1.0bar。

7.1.3清洗后的西林瓶应在4小时内进入隧道烘箱中进行灭菌处理，否则应重新清洗。

7.1.4接触过药液的西林瓶不得回收使用。

7.2隧道烘箱的干燥、灭菌

7.2.1过程

经最后冲洗的西林瓶 →预热段 → 灭菌段→ 冷却段 → 转盘 → 输送带 → 转盘 → 灌装机

7.2.2工艺条件

7.2.2.1 隧道烘箱从进口至出口均为百级层流保护。

7.2.2.2预热段温度设定为45℃，灭菌段温度设定为320℃（控制温度为320±10℃），最高温度设定400℃，冷却段设定为40℃。

7.2.2.3  隧道运行时，预热段、灭菌段、冷却段过滤器前后压差应保持10~12 mmH2O柱（98~118Pa），以保证负载的层流风速。

7.2.2.4  保持网带速度≤160mm/分，以保证除菌、除热原效果。

7.2.2.5  进入灌装室的瓶子应在24小时内使用。否则应重新进行清洗灭菌过程。

7.3胶塞处理

7.3.1过程

胶塞由胶塞装料口装入→注射用水冲洗→灭菌干燥 →冷却→出料

采用注射用镀膜卤化丁基胶塞。

7.3.2工艺条件

7.3.2.1 胶塞清洗用水为注射用水，清洗时间为10分钟，溢流清洗时间为10分钟，漂洗时间为10分钟，清洗1次。

7.3.2.2灭菌所用蒸汽为纯蒸汽，条件为灭菌温度121℃，灭菌控制压力2.300bar，时间保持30分钟。

7.3.2.3 干燥为真空干燥。时间100分钟。

7.3.2.4 胶塞出料后作可见异物检测。

7.3.2.5 干燥后的胶塞在胶塞贮存间百级层流区从胶塞清洗机中取出，放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在48小时内使用。否则需重新处理。

7.3.2.6 接触过药液的胶塞不得回收使用。

7.4洁净工作服，洁净揩布的清洁

7.4.1过程

一万级区洁净服、揩布→洗衣机清洗→烘干机烘干→整理→灭菌柜灭菌、干燥→挂入更衣室。

十万级区洁净服、揩布→洗衣机清洗→烘干机烘干→整理→挂入更衣室。

7.4.2工艺条件：

7.4.2.1 十万级与一万级洁净服、揩布应分开洗涤，一万级内外洁净服分开洗涤、洁净工作鞋单独清洗。

7.4.2.2 清洗以洗衣液为洗涤剂，以纯化水为水源。

7.4.2.3 脉动蒸汽灭菌柜灭菌条件为121℃，30分钟。

7.4.2.4 一万级、十万级洁净服在十万级区域的层流下整理，并放入洁净袋中，十万级洁净服外面再套上双层洁净塑料袋，通过传递窗送出洗衣房，然后送至十万级洁净区更衣室内，在一更脱去一层塑料袋，进入二更再脱去一层塑料袋后将工作服对号放置在挂钩上。一万级洁净区工作服、工作鞋灭菌后，由一万级洁净区操作人员从灭菌柜中取出后，做好“已清洗、灭菌”状态标志，注明灭菌日期、有效期、操作人、复核人，然后送至相应更衣室。

7.4.3 十万级、一万级洁净服每天清洗一次，一万级洁净服清洗后需进行灭菌处理。在48小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。十万级洁净服清洗后有效期为96小时。

7.5配料、过滤（确保配料、过滤用容器具、管路无水）

7.5.1过程

原辅料在原辅料暂存室用消毒液擦洗→紫外传递窗→在一万级区域再次用消毒液擦洗后，用无菌洁净揩布擦干，按生产指令单上的要求称取处方量的枸橼酸、聚山梨酯80和多西他赛，将处方量的枸橼酸加入到处方量的聚山梨酯-80中，搅拌均匀使溶解，再加入处方量的多西他赛，搅拌溶解，整个搅拌溶解过程在氮气保护下进行，溶解完全后测定PH为3.0-4.5之间。用一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。

7.5.2配料工艺条件

7.5.2.1 原辅料传递第一次消毒液为75％乙醇或0.2%新洁尔灭溶液，第二次消毒液为75%乙醇溶液。

7.5.2.2 消毒液应经0.22μm膜过滤。配制的消毒液在7天内使用。

7.5.2.3 原辅料的发放和接收按生产指令单由专人执行，发放人和接收人均应签字。

7.5.2.4 紫外传递窗中紫外辐射时间（伴有风机循环）为99秒。

7.5.2.5 配料用的工具器需用75%乙醇和注射用水清洗消毒，在48小时内有效。否则需重新清洗。

7.5.2.6配料溶解完全后应在5个小时内过滤结束，过滤开始到结束应在2个小时内完成。

7.5.3过滤工艺条件

7.5.3.1过滤前对所用的囊式过滤器进行完整性测试和灭菌，只能使用符合要求的囊式过滤器。

7.5.3.2过滤前应确认管路已清洗灭菌并在有效期内，灭菌条件：121℃，30分钟。灭菌有效

期48小时。

7.5.3.3过滤结束后对囊式过滤器再次进行完整性测试，应符合要求，否则需重新过滤。

7.5.3.4使用完的过滤管路和过滤器组件由配料室人员及时进行清洗、灭菌处理，经灭菌处理的过滤管路和过滤组件在48小时内有效，否则应重新进行清洗、灭菌处理。

7.5.3.6 药液经一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。

7.6灌装（确保灌装用容器具、管路无水）

7.6.1过程

将灌装机的注射器组装好并连接好输液管，检查瓶子、经无菌过滤后的药液的可见异物合格，调节装量至灌装指令单规定的范围，调节氮气流量至产品顶空残留氧含量≤5.0％，即可正式开机。否则，必须查明原因排除后再灌装。

7.6.2工艺条件：

7.6.2.1 整个灌装过程均在百级层流环境下进行。

7.6.2.2生产过程中定时检查灌装半成品可见异物（每1小时一次）、装量控制范围0.50-0.57g（每15分钟每个灌装头一次）、半成品顶空残氧量（生产开始、中间、结束每个灌装头取1瓶，≤5.0％）。

7.6.2.3 灌装室的温湿度、压差、环境监测应执行相关的洁净区管理制度。

7.6.2.4 采用注射用镀膜卤化丁基胶塞，全压塞。

7.6.2.5 灌装过程在压塞前进行充氮保护，并定时检测顶空残留氧含量（生产开始、中间、结束每个灌装头取1瓶，≤5.0％）

7.6.2.6 灌装开始到结束应在8个小时内完成。

7.6.3灌装结束后，应及时将灌装用注射器、过滤组件、接料桶、胶塞斗及真空吸盘等进行清洗、灭菌、干燥处理，经灭菌处理后的以上物品在48小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。

7.7铝塑盖灭菌干燥

  7.7.1过程

  铝塑盖通过料斗装入铝盖清洗机的滚筒内    清洗灭菌        真空干燥             冷却、出料

  7.7.2工艺条件

  铝盖清洗用水为纯化水，灭菌采用纯蒸汽。

  铝塑盖进行蒸汽灭菌，条件为121℃，30分钟，干燥为真空干燥，时间为30分钟。冷却时间20

分钟。出箱后铝盖放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在72小时内使用。否

则需要重新处理。

7.8轧盖

7.8.1过程

把铝塑盖装入铝盖振荡器中，待已盖好胶塞的瓶子进入轧盖机前转盘，即可开机试轧，确认每个轧盖头轧盖质量合格后，即可正式生产。

7.8.2工艺条件

7.8.2.1 铝塑盖封口应圆整光滑，不松动。

7.8.2.2 生产过程中每半小时检查轧盖质量、包括松紧、破瓶、缺塞、缺顶、轧坏。

7.8.3取样化验

8包装操作要求

8.1 包装规格：1支多西他赛注射液+1支多西他赛注射液专用溶剂/小盒*60小盒/大箱

8.2 操作程序：

将轧盖间通过输送带传出的已轧盖的半成品在轧盖品暂存室进行收集后，挂上黄色状态牌，注明产品名称、数量、批号、生产日期。贴上标识的半成品直接拉到灯检室进行灯检或半成品暂存室暂存。在包装前对产品进行目检，经目检的半成品进入贴签机前转盘，开启贴签机开始贴签（标签打印上产品批号和有效期），在贴签机后的输送带上，先将贴签后的1瓶多西他赛注射液放入塑托一侧凹槽内，再将已贴签好的1瓶多西他赛专用溶剂放入另一侧凹槽内，加一张说明书放入小盒内。包装好的小盒放入输送带在小盒的批号打印位置用喷码机打印上：批号、生产日期、有效期和识别码，喷印上大箱的识别码的不干胶纸贴在大箱的相应位置上。

8.2.1工艺条件

8.2.1.1 生产前按包装指令领取标签、包装物料及已贴签的多西他赛注射液专用溶剂，校对数量并签字。

8.2.1.2 贴签前的产品应经目检，包括破瓶、轧坏、异物、色点、玻屑、量差等，目检拣出的废品收集后，按照车间废弃物处理规程进行处理。

8.2.1.3 生产结束后，应校对标签及包装物料用量，废品及多余品按标签及包装物料管理制度执行。

8.2.1.4 包装过程中每2小时检查包装质量，包括贴签、批号打印、装箱、打包。

8.2.1.5 产品在不同批号之间全部不拼箱。多西他赛注射液和专用溶剂包装时批号应一一对应，一批多西他赛注射液专用溶剂包装时可用于多批多西他赛注射液，但一批多西他赛注射液只能使用一个批次的多西他赛注射液专用溶剂，且多西他赛注射液生产月份应早于或等于专用溶剂的生产月份。

8.2.2寄库和入库

在包装结束时，办理寄库手续后寄库。待化验合格后质保部审核放行后办理入库手续，正式入库。

9技术安全、工艺卫生、劳动保护 

9.1技术安全

9.1.1有完好标志、已清洁并在效期内的设备才能使用。

9.1.2机器运转过程中，发现异常情况迅速按红色紧急按钮。机器未停稳不得开启车门。

9.1.3各种仪器、仪表应按规定校验，确保准确、安全。

9.1.4严禁用湿布擦带电设备和用湿手开合开关。

9.1.5 设备上的每个运转部分可能都会有危险，操作者不要介入到运转的区域。

9.1.6 当点动开关接上时，所有的安全机构关闭，因此使用点动操作时，应特别注意安全。

9.2工艺卫生及劳动保护

9.2.1洁净室按GMP厂房检查规程进行日常监控，不同级别的洁净区域应严格执行不同的清洁、消毒规程。

9.2.2同一洁净区不能同时生产不同的产品，各岗位可生产不同批号的同一产品，但需做好标识等工作。

9.2.3操作人员必须每年体检一次，确认无传染病、隐性传染病、精神病及带菌皮肤病（如皮廨、灰指甲等），方可进行直接接触药品生产操作。操作人员若生病请假，需病愈后才能进入洁净区。

9.2.4操作人员按不同区域人员进出程序进入不同的生产区域，物料按不同区域物料进出程序进入生产区域，人、物流应分开。

9.2.5直接接触药品的生产人员不得裸手操作。

9.2.6 操作人员在进行操作前必须熟悉生产产品的安全数据。

9.2.7进入洁净室的物品应进行有效的消毒或灭菌才能进入，一般优先考虑高压蒸汽灭菌。

9.2.8 使用各种消毒液时应小心，避免溅入眼内。

9.2.9 臭氧消毒半小时后，即可进入室内操作。甲醛消毒后，需经强排风完全后进入室内操作。

10质量控制要点

11.1技经指标、物料平衡计算

原粉重量(g)×原粉含量(湿计，％) ×10 

批量(瓶)＝投料量（瓶）＝ ————————————————————

 产品规格(mg/瓶)

                 抽样平均装量×（成品总瓶数+废品总瓶数）+废液数

原料平衡率（%）＝ —————————————————————————   ×100              

 投料总体积

抽样平均装量（ml/瓶）：为灌装时取样的各瓶灌装量的平均值；

成品总数（瓶）＝包装完成的包括取样留样的成品总数；

废品总数（瓶）＝轧盖废品瓶数+灯检外包废品瓶数(=灯检废品数+包装废弃数)。

废液数＝过滤废液数＋灌装废液数＋装量抽查数

投料总体积（ml）：按规定配方所得到的料液体积=料液重量/料液密度.

成品总数(瓶) × 100

成品率（%）＝ ————————————

 投料量(瓶)   

（使用数+废品数 +结存数 ）×100

外包材平衡率（%）＝ ——————————————————           

领用总数

领用总数=上批结存数+本批领用数

11.2物料平衡标准

原料平衡标准：  原料平衡率在97-103%之间。

外包材物料平衡标准：标签、小盒、中盒、大箱和包装箱的物料平衡率应为100±0.1%；说明书100±0.5%。

如果生产过程中没有达到上述规定的百分率，应停止生产，向生产技术管理部和质量保证部报告，然后将没有达到百分率的原因解释记录在偏差报告中。

12  劳动组织与岗位定员

生产中发现与SOP、、方法、标准有偏离的情况，应及时报告主管。具体处理方法依据QA标准操作规程“偏差”、“特殊情况报告”和“不符合报告”的规定。

14  文件修订历史