氮芥（mechlorethamine hydrochloride  C5H11CL2N ）：

   氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团（如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根）结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S期延迟。

【中文别名】安小辛;氮芥;恩比兴;肿瘤良 ,双氯乙基甲胺,恩比新,恩经兴, 盐酸氮芥

【英文名称】mechlorethamine hydrochloride

【英文别名】Chlormethine、Nitrogen mustard，Mustargen,Embichin, Chloromethamine,2-Chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine

【EINECS号】 200-120-5

【CAS号】55-86-7[1] 

【分子式】 C5H11CL2N

【分子量】 156.05

药品信息：

【作用特点】 氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S期延迟。大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。该药水溶液极不稳定，进入体内作用迅速，在血中停留的时间只有0.5～1min，90%在1min内由血中消失。24小时内50%以代谢物形式排出。此外，本品尚有弱免疫抑制作用。

【相互作用】 烷化剂的耐药性与DNA受损后的修复能力有关，咖啡因、氯喹可阻止其修复，故可增效。本品与氯霉素及磺胺类药合用可加重骨髓的抑制作用。使用本品前宜加用止吐剂如恩丹西酮或格拉司琼等，减轻胃肠道反应。

【规格】 针剂：每支5mg、10mg。

适应症

   主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效；腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。

用法用量：

因本品有明显的局部刺激作用，易引起组织坏死，仅供动脉、静脉及腔内给药。

1．静脉注射：每次5—10mg，每周1—2次，总量30～60mg，疗程间隔为2～4周，每次量用生理盐水10ml溶解，从正在输注5%葡萄糖液的乳胶管中刺人慢速推注，注入应继续输液一定时间，以减轻对静脉的刺激。

2．动脉注射：每次5～10mg，每日或隔日1次，用生理盐水溶解。腔内注射：每次10—20mg，溶于20—40ml生理盐水中，在抽液后注入胸腔或腹腔内，注入后5min内应多次变换体位，使药液在腔内分布均匀，每5—7日1次，4—5次为1个疗程。

3．腹主动脉下半身阻断给药：每次0．2mg/kg，每周2—3次，总量60mg为1个疗程。方法：用腹带加上纱布团及血压计气囊加压阻断腹主动脉后，由上肢静脉快速注人药物，10～15min后解除腹带。

不良反应：

1．局部反应：氮芥对局部组织有较强刺激作用，反复注射的静脉可

引起静脉炎和栓塞性静脉炎，药液漏于血管外可引起局部肿胀、疼痛，甚至组织坏死、溃疡。

2．胃肠反应：食欲减退、恶心、呕吐或腹泻，其中呕吐较突出，可应用恩丹西酮或胃复安及地塞米松止吐。

3．骨髓抑制：是氮芥的剂量性毒性反应，可引起白细胞、血小板明显减少，最低值出现在用药后7～15日，2～3周可恢复。

4．其他：可有头晕、乏力、脱发、闭经、不育等。

注意事项：

1．本药注射勿漏于血管外；一旦漏出血管外应立即局部皮下注射0．25%硫代硫酸钠或生理盐水及冷敷6～12h。

2．用药期间应每周查白细胞、血小板1～2次。

3．氮芥溶解后极不稳定，使用时需新鲜配制，溶人10ml生理盐水后立即静脉冲入。

4．烷化剂有致突变或致畸胎作用，孕妇慎用。

5．有致癌性，长期应用氮芥，继发性肿瘤发生的危险增加。

6．本品可使血及尿中尿酸增加，血浆胆碱酯酶减少而干扰诊断。

7．本品应新鲜配制，在10min内使用，且不能用于皮下注射、肌内注射和口服。

甲氨蝶呤：

甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。

药品名称 甲氨蝶呤 

别    名 氨甲蝶呤;氨甲基叶酸 

外文名称 Methotrexate 

是否处方药 处方药 

主要适用症 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病 

用法用量 成人口服2.5mg～10mg/日 

剂    型  片剂、注射剂 

运动员慎用 慎用 

是否纳入医保 纳入

主要成分：

【主要成分】：本品主要成分为甲氨蝶呤。

【剂型】：注射剂、片剂

性状：

本品为橙黄色结晶性粉末。本品在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶；在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解。

药物分析：

方法名称： 甲氨蝶呤原料药－甲氨蝶呤－高效液相色谱法

应用范围： 本方法采用高效液相色谱法测定甲氨蝶呤原料药中甲氨蝶呤的含量。

本方法适用于甲氨蝶呤原料药。

方法原理： 供试品经流动相溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长302nm处检测甲氨蝶呤的峰面积，计算出其含量。

试剂： 

1. 乙腈

2. 7.0%枸橼酸溶液

3. 2.0%无水磷酸氢二钠溶液

仪器设备：

 1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按甲氨蝶呤峰计算应不低于1000。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相：乙腈 7.0%枸橼酸溶液 2.0%无水磷酸氢二钠溶液=10 10 80

2.2 检测波长：302nm

2.3 柱温：室温

试样制备： 1. 对照品溶液的制备

精密称取甲氨蝶呤对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1mL中约含0.1mg的溶液，即为对照品溶液。

2.供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1mL中约含甲氨蝶呤0.1mg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长302nm处测定甲氨蝶呤（C20H22N8O5）的峰面积，计算出其含量。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005版，一部，p.120。

物化性质

物理性质

橙黄色结晶性粉末。熔点185-204℃。易溶于稀碱、酸或碱金属的碳酸盐溶液,微溶于稀盐酸,几乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚。

药理毒理：

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

药代动力学：

用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。

功能与主治：

（1）全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。

（2）动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。

（3）大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。

（4）甲氨蝶呤于1988年开始用于治疗类风湿关节炎（RA）。  而甲氨蝶呤与阿达木单抗等生物制剂联合用药，可以更有效地缓解RA患者的疾病症状，减缓关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体功能。与传统药物相比，阿达木单抗等生物制剂的疗效强且持久，且耐受性良好。

（5）还可在异位妊娠局部胎囊注射缓解出血。

适应症

主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、系统性红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫病。

本品为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。本药选择性地作用于S期。

在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。

临床用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。

剂量与用法

1 治疗白血病 通常成人口服2.5mg～10mg/日，总量约50mg～150mg。儿童1.5mg～5mg/日。

2 治疗绒毛膜上皮癌等 10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作静滴，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg。

3 治疗头颈部癌或妇科癌 10mg～20mg/次，动脉插管给药，每日或隔日1次，7～10次为1疗程。

4 治疗一般实体瘤 肝、肾功能正常者，30mg～50mg/次，静注，5～10日1次，5～10次为1疗程；也可每次0.4mg/kg，静注，每周2次。

5 解救疗法 先静注长春新碱1mg～2mg/次，半小时后，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，静滴6小时。4～6小时后开始肌注甲酰四氢叶酸钙，6mg～12mg(～15mg)/次，以后每6小时肌注1次，用到72小时。依情况可每月用药1次。

药物相互作用

1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性；

2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；

3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用；

4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；

5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收；

6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量；

7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；

8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

副作用：

副作用表现：

1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。

2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。

3 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。

4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。

5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。

6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。安全风险

密封4℃干燥保存。

生产方法

由2,4,5,6-四氨基嘧啶与二溴丙醛环合后，再与对甲氨基苯甲酰谷氨酸缩合而得。

使用甲氨蝶呤时要注意以下事项：

甲氨蝶呤是抗叶酸类的抗肿瘤药，是通过抑制二氢叶酸还原酶而达到阻碍肿瘤细胞的合成，进而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。

甲氨蝶呤主要适用于急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等疾病的治疗。

酒精和甲氨蝶呤合用，会增加肝脏的毒性。

痛风或高尿酸血症患者在使用甲氨蝶呤的时候要增加别嘌呤醇等药剂量。

在使用抗凝血药物时，要慎用甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤与保泰松和磺胺类药物同用，会增加甲氨蝶呤的毒性。

在使用甲氨蝶呤时，口服卡那霉素会增加甲氨蝶呤的吸收，口服新霉素会减少甲氨蝶呤的吸收。

和水杨酸类药物同用，会增加甲氨蝶呤的毒性。

和氨苯蝶啶，乙胺嘧啶合用，会增加甲氨蝶呤的毒性。

甲氨蝶呤和与氟尿嘧啶一起使用有拮抗作用。下载本文