作者：孙占军　裴萍

来源：《中国当代医药》2013年第05期

        [摘要] 高血脂会引起动脉粥样硬化，与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病密切相关。降血脂药物是近年来较为活跃的药物研发领域，而他汀类药物则是现今在药效、安全性方面均处于优势地位的一线降血脂药物，并且以他汀类药物为基础的药物联合应用也成为调脂药物的更丰富选择。本文对基于经典药物靶点和新颖作用机制的降血脂药物研发进行综述，以便对降血脂药物研究进行系统的了解。

        [关键词] 高血脂；降脂药；动脉粥样硬化；反义寡核苷酸

        [中图分类号] R972+.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）02（b）-0014-02

        高脂血症是由于脂肪代谢异常引起血中总胆固醇/三酰甘油过高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）过低所致的血脂异常。高血脂会引起动脉粥样硬化，从而导致高血压、冠心病、脑卒中，并且其与糖尿病密切相关，这些疾病均存在发病率高、危害大的特点，是威胁老年人健康的主要原因，给社会和家庭带来了严重的思想和经济负担。目前，高脂血症的治疗主要还是依靠药物治疗，降血脂药物作为目前药物研发的活跃领域，已经取得了较为显著的成绩。本文将对降血脂药物的应用现状做一综述。

        1 羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂

        自20世纪80年代洛伐他汀上市以来，作为HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀类药物研发取得了长足的进展。这类药物通过竞争性地抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成，降低血浆中总胆固醇（TC），他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的能力最高达60%，还能平行地降低三酰甘油（TG），并轻度提高高密度脂蛋白（HDL）含量[1]。目前已上市的他汀类药物分为天然化合物（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等）和人工合成（阿托伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等）两类。他汀类药物具有高效、安全的优点。大量研究证实，他汀类药物显著降低了冠心病的发病率和死亡率，已经成为治疗大多数脂代谢失调的一线用药。但随着其广泛使用，人们也客观地认识到他汀类药物并非完美，其能引起人体内辅酶Q10不足，导致常见的副作用，如肌炎和肌痛等相关性肌病，并且可能引起已有心力衰竭患者的心肌进一步恶化，而且这在老年患者更容易发生[2]；还会由于脑内胆固醇水平降低，引起健忘和易激惹等精神和神经症状。这些副作用已经引起了引起医生和患者的重视。在现有他汀类药物中，氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀安全性相对较好。NCX6560和PPD-10558是两个研发中的他汀类新化合物，后者在血液中的暴露量少，肝靶向性高，正开展临床试验用于对现有他汀类药物耐受性低的患者[3-4]。

        2 贝特类降血脂药物

        贝特类降血脂药物是指一类苯氧芳酸类过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）的合成激动剂。这类药物能够降低极密度脂蛋白（VLDL）的合成，同时提高脂蛋白酯酶的活性，促进VLDL的分解代谢而降低TG；还可以通过上调载脂蛋白A1（ApoA1）和A2（ApoA2）的表达使血浆中HDL的含量增加。20世纪40年代，第一个贝特类药物氯贝特上市，目前临床上应用较多的贝特类药物有非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特、环丙贝特。在他汀类药物的强大研发攻势下，贝特类药物发展较缓慢，虽然已被临床长期使用，但此类药品降低心血管风险方面的证据仍然缺乏大量的临床验证，欧洲药品管理局已经建议将贝特类药物作为二线调脂药物使用[5-6]。贝特类药物的主要作用是降低TG，提高HDL水平，而他汀类药物能够减少胆固醇合成，降低LDL-C的水平。因此，从理论上讲他汀类与贝特类药物联用将能够协同改善血脂达标的水平；同时，贝特类药物能够减少他汀类药物治疗后的大血管剩留风险。现有临床试验也已经证实，这两类药物联用较单用他汀类药物更为有效和安全。因此，贝特类药物主要用于他汀类单独治疗未能有效控制血脂水平的情况。

        3 胆酸螯合剂类

        胆酸螯合剂类药物通过螯合胆汁酸，阻止肠道的富脂颗粒被胆酸乳化，来减少胆固醇从肠道吸收，这类药物还能够反馈性地引起肝细胞LDL受体表达上调，增加其与LDL的结合，降低血中LDL的水平。这类药物能够阻止胆酸和胆固醇从肠道吸收，但不能影响胆固醇的体内合成。因此，对于体内合成胆固醇增加的高胆固醇血症患者不能达到理想的药效。副作用较多，主要为结肠胆酸引起的胀气、恶心和腹泻。盐酸考来维仑是较新的胆酸螯合剂类药物，2000年在美国上市用于改善血糖和降血脂[7]。

        4 烟酸类

        烟酸是历史最悠久的将血脂药物，它通过影响甘油二酯酰基转移酶2（DGAT-2）来抑制VLDL的合成。有研究表明，烟酸能够通过作用于FM-70受体来影响外周脂代谢分解[8]，但其确切的作用机制至今不明。有研究结果显示，相比对照组，单独应用烟酸能够降低心血管事件达20%[9]，但也有研究人员对此结果产生质疑。目前，烟酸的应用主要受到其会引起面色潮红，并具有肝毒性的。为了克服这些问题，烟酸衍生物的合成受到颇多重视，但到目前为止，只有美国Arisaph药物公司研发的ARI-3037MO进入了临床试验[10]。

        5 总结

        虽然现今多数降血脂药物还是基于上述经典的药物类型而产生，但降血脂药物的新主题即将甚至已经出现。最近的一项基因研究结果表明，人体有95个遗传基因座跟脂代谢相关，这些都将成为潜在的降血脂药物新型作用靶点[11]。特别值得一提的是，前蛋白转换酶家族成员-枯草溶菌素转换酶9（PCSK-9）及其与LDL受体之间关系的研究[12-13]。另外，反义寡核苷酸技术的应用也极大地推动了新型降血脂药物靶点的研究[14]。

        本文对现阶段降血脂及脂代谢相关心血管疾病治疗药物应用进展进行了简单总结，由综述可以看出，他汀类药物是最为成功的应用，既可单独用药，也多用于联合使用，并且药效显著、安全性好，处方量大，已经成为心血管治疗的常规用药，让患者受益匪浅。然而，这也同时对新降血脂药物的研发提出了更高的要求，新药必须拥有较他汀类药物更耐受、更安全、药效更强的优势，或者要对特定的患者群体有优秀的表现才可能得到更多的市场份额。目前研究更多的和更有前景的还是以他汀类药物为基础的多药联合方案，其中的第二选择有胆酸螯合剂、贝特类和烟酸类药物等，但此类药物组合的安全性研究仍是不容忽视的。现在多数的研究还是基于对经典酶或受体的抑制作用来发挥降血脂作用的，尽管一些新的方法，如反义寡核苷酸技术及基因技术也被逐渐利用来产生新型的治疗药物，但下结论还为时尚早。由此可见，新型降血脂药物研究要上一个新的台阶将是长路漫漫。

        [参考文献]

        [1] Wierzbicki AS，Poston R，Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins[J]. Pharmacol Ther，2003，99 （1）：95-112.

        [2] Fernandes G，Spatz ES，Jablecki C，et al. Statin myopathy：a common dilemma not reflected in clinical trials[J]. Cleveland Clinic Journal of Medicine，2011，78（6）：393-403.

        [3] Djian JP，Maucci R，Guilmin L，et al. NCX 6560，a novel nitric oxyde donating atorvastatin with a promising safety and efficacy profile：a randomised，double blind placebo and active control study[J]. Circulation，2010，122 （21 Suppl.）： A14267.

        [4] Furiex Pharamceuticals Inc. Study of the safety and tolerability associated with PPD10558 versus atorvastatin in patients previously intolerant to statins due to statin-associated myalgia （SAM）[OL]. http：//clinicaltrials. gov/ct2/results？term=ppd10558 （online source）.

        [5] Ginsberg HN，Elam MB，Lovato LC，et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med，2010，362（17）：1563-1574.

        [6] Wierzbicki AS. Fibrates： no ACCORD on their use in the treatment of dyslipidaemia[J]. Curr Opin Lipidol，2010，21 （4）： 352-358.

        [7] Manghat P，Wierzbicki AS. Colesevelam--a specifically engineered bile acid sequestrant[J]. Fut Lipidol，2008，3（3）： 237-255.

        [8] Wierzbicki AS. Niacin：the only vitamin that reduces cardiovascular events[J]. Int J Clin Pract，2011，65（4）：379-385.

        [9] The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease[J]. JAMA，1975，231（4）： 360-381.

        [10] Arisaph Pharmaceuticals. FDA Accepts Investigational New Drug Application for ARI-3037MO； First in Man Clinical Trial Set to Begin During First Quarter of 2011[OL]. http：//www.arisaph.com/ newsroom/press.php （accessed 10 October 2011）.

        [11] Teslovich TM，Musunuru K，Smith AV，et al. Biological，clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids[J]. Nature，2010，466（7307）：707-713.

        [12] Lu-Shan L，Min X，Zhi-Sheng J，et al. Effects of pcsk9 siRNA on THP-1 Derived Macrophages Apoptosis Induced by oxLDL[J]. Progress in Biochemistry and Biophysics，2009，11（3）：323-330.

        [13] Cohen JC，Boerwinkle E，Moseley TH，et al. Sequence variations in PCSK9，low LDL，and protection against coronary heart disease[J]. N Engl J Med，2006，354：12-1272.

        [14] Nie QH，Cheng YQ，Xie YM，et al. Inhibiting effect of antisense oligonucleotides phosphorthioate on gene expression of TIMP-1 in rat liver fibrosis[J]. World J Gastroenterol，2001，7（3）：363-369.

        （收稿日期：2012-11-12 本文编辑：陈 俊）下载本文