2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.5)、ALk(见1.7)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。
目前肿瘤信号网络中，FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了不少的研究，但最热的当是PI3K/Akt/mTOR (见1.15)、Raf/MEK/ERK(见1.16)两条细胞内信号通路。2013年FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib，对CLL的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。
涉及细胞周期的靶点如Aurora激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)也有不少新药在研，最耀眼的无疑是CDK4/6抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而Aurora激酶和ChK抑制剂则大多在早期临床失败。针对DNA损伤修复的PARP(见1.11)的药物研发也回暖，而针对蛋白-蛋白相互左右的新靶点如Bcl-2(见1.12)、MDM2(见1.14)、IAP也有多个分子进入临床研究。
特别值得一提的是表观遗传剂，早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为DNA甲基转移酶抑制剂，目前研究得最多的是HDAC抑制剂(见1.17)，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET等也开展了大量基础研究。
近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点(见1.18)可以激活T细胞免疫应答，而基因工程修饰的CAR、TCR T细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。
1.1.Bcr-Abl抑制剂
Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服
T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂
VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。
针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂
PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。
1.4.FGF/FGFRs抑制剂
FGFRs与VEGFRs、PDGFRs一样，也涉及肿瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然没有FGFRs抑制剂上市。Boehringer Ingelheim研发了VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂nintedanib，用于治疗非小细胞肺癌、特发性肺纤维化，2014年1月获得FDA突破性药物资格。
我国自主研发了FGFRs/VEGFRs抑制剂德立替尼（lucitanib, E-3810, AL3810），几经辗转美国、日本的权益为Clovis Oncology所有，美、日、中以外的权益被Servier收购，目前该药在国内已经申报临床，并且得到了重大新药创制专项的支持。
1.5.EGFR/HER2/HER3抑制剂
EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。
第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变，AZD9291、CO-1686引起全球的关注，目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变，目前已经申报临床。
1.6.HGF/c-Met抑制剂
c-Met别名HGFR，与其他生长因子受体一样，也是抗癌药研发的热门靶点，已经上市的c-Met抑制剂有克唑替尼、卡博替尼，但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、tivantinib治疗非小细胞肺癌的III期临床失败对选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击，可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。
AstraZeneca从国内和记黄埔医药买下沃利替尼，ASCO2014报道的数据显示，6例乳头状肾细胞癌患者服用该药后，3例实现部分应答，目前AstraZeneca重点开发该适应症。国内已经有多个c-Met抑制剂申报临床，包括和记黄埔的沃利替尼、贝达药业的BPI-9016M、北京浦润奥的伯瑞替尼。
1.7.ALK抑制剂
ALK通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。
第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，能够克服克唑替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。
1.8.Aurora激酶抑制剂
Aurora激酶是细胞有丝的一类丝氨酸/苏氨酸激酶，哺乳动物有Aurora A、Aurora B、Aurora C三种亚型，各药企研发了pan-Aurora抑制剂，也研发了选择性的Aurora A抑制剂和Aurora B抑制剂，但基本都在早期临床宣布失败。
1.9.CDK抑制剂
CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶，有CDK1-11等多个亚型，能够与细胞周期蛋白结合，调节细胞周期。Palbociclib、LEE011、LY2835219等三个CDK4/6抑制剂都已进入后期开发，用于治疗乳腺癌，江苏恒瑞自主研发的SHR6390也已申报临床。
1.10.ChK抑制剂
ChK是checkpoint kinase的缩写，有ChK1和ChK2两种亚型，是细胞周期的关键子。多家药企开发ChK1抑制剂用于治疗肿瘤，但大多在早期临床研究失败，目前Genentech的GDC-0575正在进行I期临床研究。
1.11.PARP抑制剂
PARP全称poly(ADP-ribose) polymerase，它能够识别DNA单链断点启动修复，最初开发PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效，后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。2011-2012年olaparib和iniparib的临床研究受挫，PARP抑制剂的研发走冷，但随着olaparib、veliparib进入III期临床，iniparib被证明不是真正的PARP抑制剂，这类药物的研发复苏。2013年11月德国1.7亿欧元收购百济神州开发的PARP抑制剂BeiGene-290，目前该药已经进入I期临床。
1.12.Bcl-2抑制剂
Bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和促凋亡蛋白（如BID、BIM、BAD、BAK、BAX、NOXA）。Bcl-2和Bcl-xL在许多肿瘤中过度表达，诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。
Teva曾经将Bcl-2抑制剂obatoclax推进III期临床，但最终放弃了obatoclax的开发。Obatoclax的Ki值只有0.22μM，而ABT-199的Ki值小于0.01nM。国内江苏亚盛申报了两个Bcl-2抑制剂在研，其中R-(-)-醋酸棉酚处于II期临床，APG-1252处于临床前。
1.13.Hedgehog抑制剂
Hedgehog是一条重要的癌症信号通路，由Hedgehog配体、Ptch/Smo受体复合物启动，Ptch/Smo分别由抑制癌基因Patched和癌基因Smothened编码，Ptch对Smo起负作用，开发的药物主要是Smo抑制剂。
Genentech上市了vismodegib用于治疗基底细胞癌，Novartis的同类药物sonidegib(erismodegib, LDE225)治疗基底细胞癌的II期试验成功，2014年第二季度已经向欧洲递交上市申请。
1.14.p53/MDM2 抑制剂
p53是著名的抑癌基因，p53能够促进MDM2、MDM4的表达，MDM2反过来导致p53泛素化降解，最终p53与MDM2/MDM4处于一个平衡状态。Roche在2010年进行了一次RG7112的概念性探索，RG7112能够诱导p53、MDM2的表达上调，并且对癌症患者有一定的临床获益。
1.15.PI3K/Akt/mTOR抑制剂
PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。
针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。
1.16.Raf/MEK/ERK抑制剂
Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员，MEK有MEK1、MEK2两个成员，开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑素瘤，两种类型的药物可以联用，dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，并且获得了FDA突破性药物资格。
百济神州自主研发了第二代B-Raf抑制剂BGB-283，也是十二五重大新药专项支持的项目，2013年5月许可给德国Merck KGaA，2013年12月开始临床入组，随后百济获得500万美元的里程金。
1.17.HDAC 抑制剂
HDAC全称组蛋白去乙酰化酶，有HDAC1-11等多个亚型，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与DNA紧密结合，阻止DNA的转录。FDA已经批准vorinostat、romidepsin两个HDAC抑制剂用于皮肤T细胞淋巴瘤，Novartis递交了panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请。
深圳微芯自主研发了HDAC抑制剂西达本胺，目前已申报生产，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，另外用于乳腺癌、非小细胞肺癌肺癌分别处于I期、II期临床研究中。
1.18.免疫检查点调节剂
T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR/CD3接收的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有抑制性的也有刺激性的，统称为免疫检查点。调节免疫检查点可以激活T细胞或者抑制T细胞，从而治疗肿瘤或自身免疫疾病。
目前已经鉴定十多种介导第二信号的配体或受体，新的信号通路仍在不断被发现、完善，两条经典的抑制性信号通路是PD1和CTLA4，2014年OX40、CD27、CD137(4-1BB)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。
由于anti-CTLA4单抗、anti-PD1/PDL1单抗临床表现非常好，被认为是靶向疗法后癌症治疗的，pembrolizumab、nivolumab、MPDL320A都获得了FDA突破性药物资格，另外免疫检查点调节剂互相联合或与其他的抗癌药物联合也是当前的热点。
国内多个厂家的anti-PD1/PDL1药物处于临床前，但目前还都没有申报临床，Merck、Bristol-Myers Squibb于2013年5月向CFDA递交了临床申请。中信国健2005年申报了CTLA4-抗体融合蛋白，用于治疗自身免疫性疾病。
2.自身免疫疾病
2.1.白介素及其受体抑制剂
白介素在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用，抑制各种白介素可以抑制免疫应答、缓解炎症，治疗类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘等与免疫、炎症相关的疾病。
2.2.JAK抑制剂
Janus kinase家族有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，其抑制剂主要用于治疗自身免疫疾病如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病、克罗恩病和骨髓肿瘤，目前FDA已经批准两个JAK抑制剂：tofacitinib、ruxolitinib。JAK抑制剂是口服抗风湿药物，很好地弥补了单抗、融合蛋白等生物制品成本高的缺点，国内自主研发的JAK抑制剂还很少，只有江苏恒瑞申报SHR0302，用于治疗类风湿性关节炎。
2.3.p38 MAPK抑制剂
p38 MAPK是细胞内重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型，可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38 MAPK抑制剂用于治疗类风湿性关节炎，但都在II期概念性验证上止步。
2.4.Syk抑制剂
Syk中文名叫脾酪氨酸激酶，主要在淋巴细胞表达，传递Fc受体、B细胞受体的信号，Syk抑制剂被开发用于治疗自身免疫性疾病和血癌。
2.5.TGFβ/Smad调节剂
TGFβ/Smad是一条重要的信号转导通路，TGFβ(TGFβ1/2/3)与受体结合后，激活细胞内的R-Smads(Smad1/2/5/8)，r-Smads与Co-Smad(Smad4)结合后将信号传至细胞核内，另外I-Smads(Smad6/7)抑制R-Smads和Co-Smad的激活。2014年4月，Celgene以26亿美元从Nogra Pharma买入Smad7反义核酸GED0301，用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎。
3.心血管
3.1.PCSK9抑制剂
PCSK9是PCSK9基因编码的一种酶，能够与LDL受体结合，诱导LDL受体降解，导致LDL-C代谢减少，引起高胆固醇血症。已公布的临床数据显示，anti-PCSK9能够降低LDL-C40%以上，故而成为目前心血管领域最热门的靶点。
4.糖尿病
2000年以来糖尿病药物研发取得了非常的大成功，GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂轮番上市，最近由于短期内上市了大量新药，而且暂时未找到疗效更好的新靶点，糖尿病新药研发放缓，GPR40、GPR119、GK 激动剂等虽有药企研发，但未形成大气候。
4.1.长效DPP-4抑制剂和GLP-1类似物
国外一周一次的长效DPP-4抑制剂和GLP-1类似物已经上市或处于后期开发，国内暂时未见长效DPP-4抑制剂的报道，无锡和邦、江苏泰康、浙江华阳、河北常山等都申报了长效GLP-1类似物。
4.2.SGLT抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白有SGLT1、SGLT2两种，SGLT1主要分布在小肠、肾近端小管直部，而SGTL2主要分布在肾近端小管曲部，90%的肾小管葡萄糖重吸收来自SGLT2，抑制SGLT2可将血糖从尿液排出。
SGLT2是继GLP-1、DPP-4后有一个糖尿病热门靶点，目前FDA已经批准canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin三个，日本批准了ipragliflozin、luseogliflozin、tofogliflozin，江苏恒瑞自主研发的恒格列净已经进入临床研究。
5.病毒感染
5.1.NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B聚合酶抑制剂
2011年FDA批准了两个新型抗丙肝药物telaprevir和boceprevir，掀起抗丙肝药物研发高潮，针对的靶点主要是NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B聚合酶。NS3/4A蛋白酶需要与干扰素联用，2013年第Gilead上市NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir，对GT2、GT3型丙肝实现纯口服，2014上半年销售额达到58亿美元。
目前热门的是组合抗丙肝疗法，Gilead的sofosbuvir+ledipasvir二联、Merck的MK-5172+MK-8742二联，AbbVie的ABT-450/r+ABT-267+ABT-333三联、Bristol-Myers Squibb的daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325三联都获得了FDA突破性药物资格，SVR12应答率都在95%以上。
国内自主研发的抗丙肝药物主要是NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括苏州银杏树的赛拉瑞韦、杭州歌礼从Roche引进的danoprevir(ASC08)、正大天晴从BioLineRx引进的BL-8030，另外广东东阳光申报了NS5A抑制剂依米他韦，但目前仍然没有NS5B聚合酶抑制剂和组合抗丙肝疗法。
5.2.TLR调节剂
Toll-like receptor是巨噬细胞、树突细胞表达的一种膜受体，有TLR1至TLR13等多个亚型，能够识别微生物上的保守性分子，启动先天性免疫反应。Gilead开发GS-9620用于治疗HBV、HCV感染，而AstraZeneca、GlaxoSmithKline则开发TLR激动剂用于哮喘。
6.神经系统疾病
6.1.β/γ-secretase抑制剂
淀粉样前体蛋白经过β-secretase(BCAE)、γ-secretase两次剪切转变为不溶性的Aβ40/42，引起淀粉样蛋白斑，抑制β-secretase或γ-secretase可能对阿尔兹海默病有效。另外γ-secretase还负责剪切Notch受体产生NICD，因此通过抑制γ-secretase抑制Notch信号通路，具有治疗肿瘤的潜力。
6.2.Amyloid beta单抗
β-淀粉样蛋白是淀粉样前蛋白经 β-secretase、γ-secretase两次剪切后产生的不溶性蛋白，长度是33-36个氨基酸残基，最常见的形式是Aβ40和Aβ42。Anti-Aβ单抗能够清除β-淀粉样蛋白，因此被开发用于治疗阿尔兹海默病病，目前的临床数据显示疗效相对轻微。
6.3.Anti-CGRP单抗
CGRP全称降钙素基因相关肽，由37个氨基酸残基组成，具有很强的血管舒张作用，偏头痛患者CGRP水平上调。CGRP与其受体结合，可引起血管舒张、肥大细胞脱颗粒、血浆溢出，进而导致偏头痛。
6.4.谷氨酸受体调节剂
谷氨酸是一种兴奋性的神经递质，其受体分为离子型受体和代谢型受体，离子型受体包括NMDA受体、AMPA受体，介导快信号传递；代谢型受体包括mGluR1至mGluR8，介导慢的生理反应。
目前已经上市多个AMPA受体激动剂（奥拉西坦、吡拉西坦、阿尼西坦）、AMPA受体拮抗剂（吡仑帕奈）、NMDA 受体拮抗剂（、苯环利定），现在的研究热点是代谢型受体调节剂。 下载本文
