楼兰的消失，是多种因素共同作用的结果。有说法指出，楼兰最终陨落于战争，据记载，公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，导致楼兰城破，之后被遗弃。然而，也有人认为，楼兰的灭亡在于自然环境的恶化。生态的恶化导致楼兰地区的水源枯竭，人们不得不离开家园。楼兰曾颁布了世界上最早的环境保律，彰显了其对环境的重视，但自然环境的恶化却让这片土地变得不再宜居。
有学者提出，楼兰的消失与罗布泊的南北游移有关。斯文·赫定认为，罗布泊南北游移的周期是1500年左右。3000多年前，一支欧洲人种部落生活在楼兰地区，1500多年前，楼兰再次进入繁荣时代，这都与罗布泊游移有直接关系。这表明，自然环境的变迁对楼兰的命运有着重大影响。
楼兰的消失也与丝绸之路北道的开辟有关。经过哈密（伊吾）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，楼兰沙漠道逐渐被废弃，楼兰也随之失去了往日的光辉。这说明，交通路线的变迁对楼兰的兴衰有着重要影响。
还有人认为，楼兰的毁灭是由一场瘟疫引发的。这场瘟疫从外地传入，夺去了楼兰城内十之居民的生命，侥幸存活的人纷纷逃离楼兰，远避他乡。这说明，疾病也是导致楼兰消失的一个重要原因。
最后，有一种说法指出，楼兰被生物入侵打败。一种从两河流域传入的蝼蛄昆虫，在楼兰没有天敌，生活在土中，能以楼兰地区的白膏泥土为生，成群结队地进入居民屋中，人们无法消灭它们，只得弃城而去。这表明，外来生物入侵也是导致楼兰消失的因素之一。
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