在2011年的NBA选秀中，特里斯坦·汤普森被克里夫兰骑士队在首轮第4顺位选中。随后，他在12月10日与骑士队签订了为期4年，总价值1744万美元的合同，该合同至2015年夏天到期，并包含2014夏的球队选项。2012年2月9日，NBA官方公布了参加2012年奥兰多全明星周末“新秀挑战赛”的球员名单，特里斯坦·汤普森作为骑士队的新秀入选。在新秀赛中，汤普森以其出色的表现，11投10中砍下了20分。同年5月23日，NBA官方正式公布了2011-12赛季最佳新秀阵容，特里斯坦·汤普森入选“最佳新秀阵容第二队”。该赛季，汤普森场均上场23.7分钟，贡献8.2分、6.5篮板，其中包括场均3.1个进攻篮板。
2013年2月8日，特里斯坦·汤普森再次入选NBA官方公布的2013年休斯顿全明星周末“新秀挑战赛”参赛名单。2月27日，骑士客场97-91击败凯尔特人，汤普森全场贡献29分和17篮板。3月13日，在骑士对阵凯尔特人的比赛中，汤普森抢下个人生涯最高纪录的17个篮板球。10月24日，骑士队宣布执行汤普森新秀合同第四年的球队选项。12月5日，在骑士主场98-88击败丹佛掘金的比赛中，汤普森得到了17分和生涯新高的21个篮板。2012-13赛季，汤普森打满82场比赛并全部首发，场均31.3分钟拿下11.7分9.4个篮板。
2014年1月27日，骑士队在比赛中输给了菲尼克斯太阳队，汤普森得到了17分13个篮板。这也是汤普森该赛季的第22次两双，是他过去10场比赛中的第8场两双比赛。2月13日，依靠汤普森在比赛末节的14分7篮板以及欧文的关键三分，骑士队逆转底特律活塞赢得四连胜，汤普森全场贡献25分15篮板。2013-14赛季，汤普森常规赛全勤，这是他连续第二个赛季常规赛全勤。他在场均31.6分钟内可以得到11.7分和9.2个篮板，这与2012-13赛季的表现相差无几。
11月1日，在骑士队114-108击败芝加哥公牛队的比赛中，汤普森全场抢到12个进攻篮板，刷新了个人生涯纪录，同时也追平了队史纪录。11月5日，在骑士和波特兰开拓者的比赛中，汤普森仅出场22分钟就拿下了10分8篮板，其中5个是前场篮板。12月6日，骑士客场以105-91击败多伦多猛龙，汤普森出场近33分钟，13投8中得到21分，其中14个篮板，9个为前场篮板。
2015年1月15日，汤普森拒绝了骑士提供的年薪1300万的续约合同，据悉续约合同为4年5200万，赛季结束后他将成为自由球员。1月19日，在骑士客场击败洛杉矶快船的比赛里，汤普森拿到赛季新高的24分，还抢到12个篮板球。3月8日，骑士主场-79战胜菲尼克斯太阳，汤普森在28分46秒上场时间9投6中得到15分，积极态度拼抢到12个篮板，其中8个为进攻篮板。
10月22日，汤普森与骑士达成协议，签下一纸长达5年8200万美元的合约。11月20日，骑士主场115-100击败密尔沃基雄鹿。本场比赛是汤普森连续出战的第300场比赛，他的连续出场次数仅次于德安德鲁·乔丹，排在现役球员中的第二位，在骑士队史上排名第四。12月12日，骑士在客场以111-76战胜了奥兰多魔术。在比赛中，汤普森打了20分钟，拿到了2分6篮板1抢断。这样一来，汤普森职业生涯的篮板球总数已经达到了2787个，超越了蒂龙-希尔的2785个篮板，排在了骑士队史篮板球总数排行榜的第十位。
2016年3月19日，骑士以109-103战胜了魔术，汤普森本场比赛替补出场28分钟，6投3中得到了11分15篮板1助攻4抢断2盖帽。其中，在关键的第四节，汤普森得到了9分10篮板3抢断的数据。这是自1983-84赛季以来，联盟首位在替补出场的情况下，得到15篮板4抢断2盖帽的球员，汤普森这场比赛的表现是联盟近33年来首人。3月30日，骑士主场迎战休斯顿火箭，汤普森替补登场。汤普森已经连续出战了362场比赛，打破了由吉姆-琼斯保持的连续出战次数队史纪录（361场）。4月14日，骑士主场经过加时以110-112不敌活塞，汤普森全场比赛打了5秒钟，这让他连续出场纪录达到了370场。
特里斯坦·汤普森的身高为2.06米，裸足身高2.03米，体重102.9公斤，臂展2.15米，原地摸高2.74米，体脂含量6.2%，原地弹跳高度0.762米，助跑弹跳高度0.8米，84公斤卧推次数9次，禁区往返跑10.92秒，3/4场冲刺3.26秒。

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