在《生化危机4：下游魂》中，玩家可以使用W、A、S、D键进行移动，若想加快移动速度，只需同时按住W键并按下右Ctrl键。为了快速改变方向，只需按住S键并按下右Ctrl键。举、瞄准及开的操作则通过按住右Shift键来完成，此时可以利用W、A、S、D键控制红外瞄准，按回车键进行射击。
若要使用刀具进行攻击，则需按下左Shift键，再按回车键开始攻击。状态栏可以通过按I键来查看，若想呼叫阿什利，只需先按F键停止，再按F键跟随。当需要填充子弹时，按下右Shift键后，再按右Ctrl键即可。若当前武器还有剩余子弹，则可以通过相同键位操作来完成。
移动道具时，首先在道具栏中按F键拾起道具，然后使用W、A、S、D键控制道具的移动，再次按F键放下道具。在拾起道具后，按Shift键可以翻转道具。游戏中会给出相应的QTE提示，屏幕显示1+3时，需同时按下右Ctrl键和回车键；屏幕显示5+6时，则需同时按下左Shift键和右Shift键。
对于狙击步的使用，只需按住右Shift键举进入准镜瞄准模式，W、A、S、D键用于控制方向，而上下左右方向键则用于调整准镜的放大倍数，回车键用于开。
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