长期服用阿莫西林可能会出现多种不良反应，其发生率约为5-6%，约2%的患者因反应而停药。其中，过敏反应是最常见的副作用之一，患者可能出现药物热、荨麻疹和皮疹等症状。在传染性单核细胞增多症患者中，这些过敏反应更为常见。少数患者可能会经历过敏性休克，这是一种严重的过敏反应。
消化系统症状也是阿莫西林常见的副作用，包括腹泻、恶心和呕吐。偶尔，患者可能会患上假膜性结肠炎，这是一种严重的肠道感染。此外，血液系统症状也是可能发生的副作用，例如嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少和贫血等。皮肤粘膜反应也较为罕见，包括斑丘疹、渗出性多形性红斑、Lyell综合征和剥脱性皮炎。
肝、肾功能紊乱也是阿莫西林的潜在副作用，少数患者可能会经历血清转氨酶升高和急性间质性肾炎。长期使用该药物还可能导致由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。另外，静脉注射量大时，患者可能会出现惊厥和嗜酸性粒细胞增多。
为了预防严重过敏反应，患者在使用阿莫西林前应详细询问病史，包括过去病史、用药史、是否有青霉素类药物过敏史以及个人或家族是否存在变态反应性疾病。在肌内注射或静脉给药时，需要进行青霉素G皮试，如果皮试结果为阳性，患者不能使用阿莫西林。
如果患者在用药期间出现过敏反应，应立即进行急救，包括肌注0.1%肾上腺素0.5-1mL，必要时将其稀释后静脉注射。心跳停止者可进行肾上腺素心内注射，同时给予大剂量肾上腺皮质激素并补充血容量。对于血压持久不升的情况，可使用多巴胺等血管活性药物。此外，还可以使用抗组胺药以减轻荨麻疹。对于呼吸困难的患者，应给予氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿严重者需要进行气管切开。
阿莫西林口服制剂仅适用于轻中度感染，建议在餐后服用以减轻胃肠道不适。阿莫西林极易溶于水，因此其水溶液中的β-内酰胺环会因温度升高而加速裂解，所以注射液应新鲜配制，不宜久置。阿莫西林与氨基糖苷类药物（如庆大霉素、卡那霉素）、环丙沙星、培氟沙星等药物存在配伍禁忌，不可同时置于同一容器中。
如果在治疗期间或治疗后出现严重且持续性腹泻，可能是因为伪膜性结肠炎。此时，应立即停药。药物过量时，应采取支持治疗和对症治疗。由于阿莫西林在胃肠道的吸收不受食物影响，因此可以在空腹或餐后服用，并可与牛奶等食物同服。
传染性单核细胞增多症患者不宜使用阿莫西林，因为这可能会加重病情。
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