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通讯作者，
E-mail ：jmxu2003@yahoo．com 100071
北京
军事医学科学院附属医院消化肿瘤内科
赵传华，徐建明
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【摘要】作为胃肠道最常见的一类间叶源性肿瘤，胃肠间质瘤（GIST ）越来越受到关注。近10年来，随着对GIST 分
子机制研究的深入，以伊马替尼为代表的分子靶向药物的出现，改变了GIST 的传统治疗理念，形成了外科手术联合分子靶向药物的治疗模式。靶向药物在GIST 的术前、术后辅助治疗及晚期GIST 中的应用显著改善了患者的预后，延长了生存时间。但是，针对不同期别的GIST ，应该如何合理应用这些靶向药物，临床还有很多问题亟待解决。本文就GIST 的围手术期治疗及晚期GIST 治疗的最新进展作一综述。
【关键词】胃肠间质瘤；
分子靶向治疗；
手术切除
中图分类号：Ｒ735.2；Ｒ735.3
文献标识码：A
文章编号：1009－0460（2014）05－0465－04
Progress in the treatment of gastrointestinal stromal tumor
ZHAO Chuanhua ，XU Jianming．Department of Digestive Oncology ，Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100071，China
Corresponding author ：XU Jianming ，
E-mail ：jmxu2003@yahoo．com 【Abstract 】As the most common mesenchymal tumor of gastrointestinal tract ，gastrointestinal stromal tumor （GIST ）has been paid more and more attention．In the recent 10years ，with studies on molecular mechanism of GIST ，and emergence of molecular targe-ted drugs represented by imatinib mesylate ，traditional treatment concepts of GIST have been updated．Surgical resection combined with molecular targeted drugs is becoming the treatment mode for GIST．Molecular targeted therapy has significantly improved the prognosis and prolong the survival of GIST patients．However ，
for different stages of GIST ，many questions on how to apply the targeted drugs rea-sonably still remain to be answered．This article summarizes the latest progress on the perioperative treatment of GIST and systemic therapy for advanced GIST．
【Key Words 】Gastrointestinal stromal tumor （GIST ）；
Molecular targeted therapy ；
Surgical resection
近10年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ，GIST ）的5年生存率有了明显提高［1］，这种改变主要与三方面的因素有关，首先是病理诊断水平的提高，其次是分子靶向治疗药物的发展，再次就是多学科协作下的综合治疗理念和手段的进步。但是，GIST 的治疗仍然面临很多问题，近年来对于GIST 的研究主要集中在术前治疗、术后辅助治疗、晚期GIST 的手术治疗、三线治疗以及新的分子靶向药物在GIST 治疗中的探索等方面。现将有关进展综述如下。
1GIST 的术前治疗
根治性（Ｒ0）手术切除是GIST 最有效的治疗手段。对于
初始难以完整切除可能需要联合脏器切除或切除后将影响脏器功能的GIST ，先进行术前伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后再进行Ｒ0手术，
以避免进行扩大性切除，已经成为肿瘤内科和外科医师的共识。然而对于初始可切除的GIST 是否需要
进行术前治疗是值得探讨的问题。根据直肠癌、胃癌等实体肿瘤新辅助治疗的理论依据，对于可切除的GIST ，术前给予伊马替尼能够消灭微转移灶、提高切除率、降低手术风险、提高远期生存率，
可以做为体内药敏试验为术后辅助治疗提供用药依据。然而理论能否转化为现实，需要临床研究的证据，目前对于初始可切除GIST 的术前治疗的临床研究比较少。
ＲTOG0132/ACＲIN6665研究［2］是第一个评价伊马替尼用于可切除GIST 术前治疗的前瞻性临床研究，
对于原发灶可切除患者（n =31）或复发转移灶可切除患者（n =22）进行术前伊马替尼（600mg /d ）治疗8 12周，疗效达到部分缓解或稳定的患者行手术，
术后继续口服伊马替尼2年。结果发现，
原发灶组的部分缓解率和疾病稳定率分别为7%和83%，而复发转移灶组分别为4.5%和91%。两组的2年无进展生存率分别为83%和77%，
2年生存率分别为93%和
但ＲTOG0132研究中所有患者均接受了术后2年的伊马替尼治疗，所以是否由术前治疗带来生存获益还不能完全确定。该研究的5年随访结果也提示术后口服伊马替尼2年后停药，复发率明显提高，因此是否应该给予更长时间的辅助治疗需要进一步研究。国内也有一些回顾性研究分析了伊马替尼用于初始可切除的中高危GIST患者的术前治疗带来的益处［3］。
另外，GIST的术前治疗还面临很多亟待解决的问题，包括术前治疗的最佳时限及最佳剂量、术后辅助治疗的时间等。伊马替尼术前治疗的最佳时限应在伊马替尼疗效最大化的时候，而如何判断疗效最大化以及肿瘤尚未耐药的窗口期是难点，应用对疗效观察更敏感的PET-CT或缩短CT检查间隔，以避免在两次评价期间发生肿瘤进展，进而丧失手术的最佳时机，针对具体病例需要通过多学科讨论来决定。由于最大限度或尽可能地缩小肿瘤是术前治疗的主要目的，c-Kit外显子9突变的患者是否应该接受600 800mg/d的高剂量伊马替尼治疗，对于伊马替尼原发耐药突变（PDGFＲA D842V突变）的患者是否可以考虑术前给予舒尼替尼治疗；此外，由于术前服用了伊马替尼，可能缩小肿块、降低有丝比率，影响了术后复发风险的准确评估，术后辅助治疗的时间是否应该参照高危患者术后给予3年或更长时间的治疗需要进一步的临床研究。
目前GIST的术前治疗尚缺乏循证医学证据，我们期待着大样本的随机对照临床研究，来实现GIST“术前治疗-手术-术后辅助治疗”模式的转变。
2术后辅助治疗
即使进行了Ｒ0手术，GIST术后的复发率也在50%左右［4］。术后给予伊马替尼辅助治疗可以减少复发、延长生存。ACOSOG-Z9001试验证实伊马替尼术后辅助治疗1年对于低危患者疗效有限，而对于中高危GIST患者疗效肯定［5］。接下来的SSGXⅧ/AIO试验又再次证实了对于高危GIST患者，术后伊马替尼治疗3年不但较治疗1年的患者5年无复发生存率高，且术后5年生存率的差异亦有统计学意义［6］。因此，目前低危的GIST患者术后无需治疗，对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，高危患者的辅助治疗时间为3年。
伊马替尼用于术后辅助治疗仍有很多困惑，包括术后辅助治疗的最佳时间、药物剂量的选择等。在SSGXⅧ/AIO研究中，3年辅助治疗结束后，复发率再次升高，是否应该延长辅助治疗的时间、延长多久需要更多临床研究的结果。国内的一项回顾性分析显示，伊马替尼辅助治疗时间超过3年有望进一步延长中高度复发风险的GIST术后的无复发生存期［7］。ACOSOG-Z9001试验［8］进一步分析了GIST患者基因突变状态的数据，发现仅仅依据原发部位、核相、肿瘤大小来确定辅助治疗人群过于宽泛，基因突变状态应该成为辅助治疗考量的一项重要指标。只有突变状态提示对伊马替尼敏感的GIST患者（如c-Kit外显子11突变和PDGFＲA非D842V突变）才能从辅助治疗中获益，而对400mg/d治疗剂量效果不佳的c-Kit外显子9突变、伊马替尼原发耐药突变（PDGFＲA D842V突变）和野生型患者则未能获益，那么这部分患者是否应该接受更高剂量的伊马替尼治疗或其他靶向药物的辅助治疗呢？这都需要进一步的临床研究结果来给出答案。
3晚期GIST的手术治疗
晚期GIST的标准治疗是分子靶向治疗，靶向治疗评价有效后能否进行手术治疗成为近年研究的热点。虽然靶向治疗药物可以使大部分晚期GIST患者的肿瘤缩小，但病情完全缓解较罕见；即使靶向治疗有效，仍会有残留肿瘤病灶，而这些病灶被认为可导致耐药，残留的肿瘤细胞数量与耐药的发生率存在相关性；虽然有伊马替尼治疗1年以上肿瘤仍在缩小的报道，一般达到伊马替尼最佳疗效的平均时间为3.5个月，但治疗9个月以上肿瘤进一步缩小较少见［9］。因此晚期GIST患者治疗有效后外科手术切除这些残留肿瘤是否有意义？2013年1月美国胃肠肿瘤年会发布的一项回顾性研究显示，手术切除伊马替尼治疗有效的患者的残留肿瘤，可使肿瘤进展时间延长至87.7个月，而单用伊马替尼者的肿瘤进展时间仅为42.8个月（P=0.001）。该研究中两组患者的人口统计学特征相似，唯一不同的是手术组患者相对更年轻（51岁vs．58岁）、腹膜转移机率更低（41%vs．61%）。由于手术有创且难度较大，因此医师更倾向于推荐体能状态较好的年轻患者进行手术治疗，而对有多处腹膜转移的患者较少推荐。与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较长相关的因素包括初始肿瘤直径＜15cm、女性和c-Kit外显子11突变［10］。
也有学者提出，对晚期GIST靶向治疗进展后的耐药病灶进行手术切除。理论依据包括：（1）GIST的继发性耐药常表现为多克隆起源，同一个体的同一病灶或不同病灶之间常表现为不同的突变类型；（2）伊马替尼治疗GIST出现进展，停药一段时间后，PET-CT提示病灶出现明显的闪耀现象，表明肿瘤进展是由耐药克隆增长引起，体内还存在不耐药的克隆［11］。因此对于进展的肿瘤，如出现克隆生长，可考虑通过减瘤术切除发生耐药的肿瘤组织，术后继续靶向药物治疗，可能达到满意的效果。一项研究显示，对晚期GIST靶向治疗进展后的耐药病灶进行手术治疗，术后继续给予靶向治疗，患者的中位PFS达到7.7个月，OS达到29.8个月［12］。
晚期GIST的治疗以全身治疗为主，全身治疗应长期用药或至治疗失败，手术干预起到降低肿瘤负荷以及联合全身治疗延长生存期的目的。手术治疗的时机和方式需要经过多学科讨论，在充分权衡风险和获益后再进行手术。
4晚期GIST的三线治疗
虽然伊马替尼一线、舒尼替尼二线治疗晚期GIST已经成为标准治疗方案，但真正指导靶向药物治疗的始终是GIST 基因突变甚至二次突变的类型。目前已知，伊马替尼对c-Kit 外显子11突变的GIST亚型疗效最好，有效率达83.5%，而对第11外显子557-558缺失突变的GIST有效率低，可能导致伊马替尼早期耐药的发生。外显子9突变的亚型有效率为47.8%，鉴于此，临床上对于该亚型建议伊马替尼加量至600 800mg［13］。国外两项临床研究显示，伊马替尼剂量增加至800mg，1/3的患者可以再次临床获益［14-15］。然而伊马替尼增加剂量后，不良反应也会相应增加，在临床实践中，大多数中国患者无法耐受伊马替尼800mg/d治疗。我国学者结合中西方患者的体质差异，提出600mg/d伊马替尼的给药方案，临床研究显示，我国GIST患者对600mg/d伊马替尼的耐受性较好，与国外报道800mg/d剂量的疗效相似［16］。并非所有的c-Kit基因野生型GIST对伊马替尼均耐药，其中部分仍有良好疗效，原因在于这部分患者中存在PDGFＲA基因突变。PDGFＲA基因突变的位点主要位于第12外显子和第18外显子，临床研究显示伊马替尼对第12外显子突变亚型有一定的疗效；第18外显子突变亚型中存在D842V突变株对伊马替尼耐药，而存在其他突变株对该药敏感。c-Kit和PDGFＲA的突变类型亦影响舒尼替尼的疗效。研究显示，舒尼替尼对原发c-Kit第9外显子突变、c-Kit/PDGFＲA野生型及继发c-Kit第13和14外显子突变的GIST疗效明显［17］。目前舒尼替尼37.5mg/d连续服用与50mg/d（4/2方案，即连用4周，停用2周）均可选择，中国GIST患者对37.5mg/d连续服用的给药方式耐受性更好［18］。
GIST治疗后的继发性耐药与基因相关，可能的机制包括c-Kit和PDGFＲA基因的扩增、其他致癌通路的激活或c-Kit基因或PDGFＲA基因中与药物结合位点的继发性突变［19］。虽然大多数继发耐药者与基因再次突变有关，但也有部分病例与伊马替尼或舒尼替尼的血药浓度相关［20］。
瑞戈非尼（Ｒegorafenib）为伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST患者带来了曙光。2013年美国食品和药物管理局（FDA）批准其用于伊马替尼和舒尼替尼耐药的不能手术切除的GIST。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境的维持。瑞戈非尼治疗GIST的安全性和有效性基于GＲID研究，该研究共入组199例伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后不能手术切除的GIST患者，这些患者被随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂治疗，直至肿瘤进展或不良反应无法耐受。结果显示，瑞戈非尼治疗延长了GIST患者的PFS，比安慰组的患者平均延长3.9个月（4.8个月vs．0.9个月，HＲ=0.27，P＜0.0001）。该研究也提示瑞戈非尼与安慰剂比较，其临床获益不受c-Kit基因突变状态的影响［21］。但该药的疗效是否受PDGFＲA或其他基因突变状态的影响尚需进一步研究。
随着分子生物学的发展，我们期待着未来能够按照不同的基因突变类型将GIST患者分类，从而制定不同基因突变类型下的治疗指南。
5新的分子靶向药物在GIST治疗中的探索
除了c-Kit、PDGFＲA基因突变以外，GIST的发病可能与其他一些基因突变有关，如BＲAF等。因此多靶点的激酶抑制剂或者针对不同信号通路的抑制剂对于GIST的治疗可能有效。目前在GIST治疗中已初露端倪的分子靶向药物包括：第2代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼、达沙替尼（Dasat-inib）等，多靶点激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib），抗血管生成药物莫特塞尼（Motesanib），作用于下游信号传导通路的mTOＲ抑制剂依维莫司和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂等。这些药物大部分已在体外实验或Ⅰ/Ⅱ期临床研究中显示了较好的前景，其中尼洛替尼（Nilotinib）正在进行Ⅲ期临床研究。体外研究发现，尼洛替尼在细胞中的浓度是伊马替尼的7 10倍，因此，尼洛替尼能够克服伊马替尼因为获得性基因突变而产生的亲和力降低［22］。尼洛替尼单独或与伊马替尼联合治疗GIST的耐受性良好。尼洛替尼单药治疗伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST患者的临床Ⅲ期试验显示，尼洛替尼组与安慰剂组相比PFS更长（119天vs．70天，P= 0.0007），OS有延长的趋势（332天vs．280天，P=0.29）［23］。尼洛替尼一线治疗转移性GIST、伊马替尼联合尼洛替尼治疗耐药性GIST的Ⅲ期临床试验正在进行。
其他激酶抑制剂，包括索拉非尼、瓦塔拉尼（Vatalanib）、马赛替尼（Masitinib）及达沙替尼等，治疗伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST的临床试验正在进行。莫特塞尼能抑制血管内皮生长因子受体，临床研究显示，对伊马替尼耐药的GIST 患者使用莫特塞尼治疗，客观缓解率为3%，59%的患者病情稳定［24］。依维莫司（ＲAD0001）是mTOＲ丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，Ⅱ期临床试验显示，依维莫司联合伊马替尼治疗伊马替尼耐药的GIST有效［25］。由于多位点突变激酶蛋白需要HSP90的保护作用，因此，HSP90抑制剂可能对GIST有效［26］。目前这些药物均处于临床试验阶段，随着研究的深入，新型多靶点的药物或药物联合会为GIST患者带来更多选择。
从发现c-Kit基因突变为GIST的主要发病机制，到分子靶向药物的应用，再到多学科综合治疗模式的形成，GIST已经成为实体瘤靶向治疗的典范。但是，目前临床上仍有很多亟待解决的问题，随着分子生物学研究的深入、新型靶向药物的不断涌现，以及更贴近临床需要的研究的进行，GIST的疗效将得到进一步的改善。
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收稿日期：2013－12－29；修回日期：2014－02－07下载本文
