姓名：马杉     班级：10级土木3班      学号：20104516

摘要：端粒是线状染色体末端的DNA重复序列，是真核染色体两臂末端有特定的DNA重复序列构成的结构，使正常染色体端部间不发生融合，保证每条染色体的完整性。端粒酶是负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色日稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短端粒。随着对端粒及端粒酶的研究深入，发现其与衰老及癌症有着密切的关系。激活其活性，增加细胞次数，从而延缓衰老；抑制其活性，减少至抑制细胞，从而治疗癌症。

关键词：端粒；端粒酶；衰老；癌症

引言

  2009年UCSF的Elizabeth Blackburn，Johns Hopkins University的Carol Greider，以及Howard Medical School的Jack Szostak因为揭示了“染色体是如何被端粒及端粒酶保护的”，被授予了诺贝尔生理学或医学奖。揭示的端粒及端粒酶与衰老癌症的潜在关系引起了科学家及公众的极大关注，对端粒系统的研究也成为生命科学研究的热点之一。研究得出，端粒具有防止染色体末端降解、融合从而起到保护染色体完整性，避免遗传信息在复制过程中丢失，维持细胞稳定性作用。端粒酶时段里复制所必须的一种特殊的DNA,弥补逐渐缩短的端粒长度，但在大多数正常人细胞中无活性。研究发现：衰老的细胞的端粒缩短，而且在85%肿瘤细胞中检测到端粒酶活性。这些事实表明端、端粒酶同衰老、癌症有关联。

1 端粒系统

1.1 端粒 

线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。 James Watson最早就明确指出了这个"末端隐缩问题"，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[1]。早在1939年，潜心玉米遗传性状研究的Barbara McClintock注意到，在减数后期偶然产生的染色体断裂很容易重新融合起来形成“桥”。在紧接着的有丝中，这种染色体“断裂-融合-桥-断裂”的循环不断继续[2]。既然染色体的断裂末端这么容易相互融合，那么染色体的自然末端，为什么不容易相互融合？合理的推测是，染色体的自然末端不同于非正常的DNA断裂末端，应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。在逐渐明晰了染色体末端特殊结构的概念之后，人们给了他一个专有名称—端粒。

1.2端粒酶 

1984年报道酵母端粒序列的同一篇文章中，Liz实验室发现：带着四膜虫端粒DNA的人工染色体导入到酵母后，被加上了酵母的端粒而不是四膜虫的端粒序列[3]。由于端粒是由重复序列组成的，当时人们普遍猜想同源重组是延伸端粒补偿染色体末端隐缩的机制。但是同源重组只能复制出更多本身的序列，为什么在四膜虫端粒上加的是酵母的端粒序列而不是四膜虫端粒本身的序列？是重组还是全新的酶？为了厘清这两个假说，1984年，Carol加盟了Liz实验室，试图在体外检测到这个"酶"活性，看到端粒的延伸。经过不断优化条件，尤其是把底物换成体外合成的高浓度的端粒DNA后，最终在测序胶的同位素曝光片上，端粒底物明显被从新加上了DNA碱基，而且每六个碱基形成一条很深的带，与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合。这种酶活性不依赖于DNA模板，只对四膜虫和酵母的端粒DNA进行延伸，而对随机序列的DNA底物不延伸；并且该活性不依赖于DNA聚合酶[4]。由于同源重组对序列没有特异性的要求并且依赖于DNA聚合酶的活性，至此，她们澄清了这两种假说，证明了有一种"酶"来延伸端粒DNA。这种酶被命名为"端粒酶"。

2 端粒系统与衰老、癌症

2.1 端粒系统与衰老

  衰老是生物在生命过程中整个机体形态、结构和功能逐渐衰退的综合现象。生物的机体由细胞构成，生命存在于活细胞中，故生命的衰老起始于细胞。单细胞真核生物中的端粒长度是一直维持，而人类细胞在正常情况下是非永生的，其端粒在许多体细胞中比较短。

  早在1965年，Hayflick经过大量实验首先证实了正常人的体细胞的次数是有限的，但本质一直未得到明确解释，直到20世纪70年代，Olovnikov等将细胞终止于“末端复制问题”联系到一起，认为随着细胞，端粒逐渐缩短，当缩短到失去它的缓冲作用时，细胞就会发生衰老，从而将端粒与衰老联系到一起。1991年Harley提出了较完善的细胞衰老的端粒假说：人正常体细胞经过多次有丝达到Hayflick极限时，端粒缩短到不能继续维持细胞时，便会启动终止细胞的信号，细胞周期检验点基因p53或RB表达，细胞周期阻滞细胞进入GⅠ期和GⅡ/M期之间的MⅠ死亡期，被称为复制性衰老。当p53或RB失活时，细胞可逃脱复制性衰老而继续增值，端粒变得更短，最终端粒末端功能丧失，染色体失稳，表现出染色体断裂、重组等引起大规模的细胞死亡现象，只有极少数细胞因为激活了端粒酶活性而发生逃逸，成为永生化细胞[5]。Blackburn于2000年提出了端粒与细胞衰老关系的新假说：认为端粒是一个动态的由端粒DNA和端粒结合蛋白质构成的核蛋白结构，存在戴帽和非戴帽两种状态。戴帽状态是端粒的功能状态，细胞可以继续，非戴帽状态端粒则会引发细胞周期阻滞。在正常的细胞时，端粒可以在戴帽和非戴帽俩种状态间变换。随着细胞的继续，越来越多的细胞端粒处于非戴帽状态，继而出现衰老死亡。端粒若进行性缩短或细胞缺乏端粒酶活性，则难以恢复戴帽状态，但非戴帽状态的端粒可以通过激活端粒酶活性或以同源重组的途径返回到戴帽状态，继续进行细胞[6]。正常体细胞端粒的长度是有限度的，随着年龄的增长，细胞次数增多，端粒会逐步缩短，一般丢失速度为50至200bp/次[7]。由此可见端粒长度决定了细胞的次数，细胞的复制寿命，超过极限后细胞就会衰老死亡。

2.2 端粒系统与癌症

  众所周知，肿瘤是一种体细胞遗传病，因此人们很早以前就把目光集中到遗传物质的载体——染色体上。自从1994年Kim等建立了高效灵敏的端粒酶活性检测的TRAP法后[8]，发现人恶性肿瘤细胞中染色体的端粒酶的活性均不同于正常体细胞；在许多正常体细胞中检测不到端粒酶活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性。统计资料表明，84.8%的恶性肿瘤具有活化状态的端粒酶，而仅在4.2%的正常组织、癌旁组织和良性肿瘤中端粒酶呈阳性。这些现象揭示了端粒酶与癌症的潜在关系。

许多学者在对癌细胞进行研究的过程中发现，永生化是癌细胞所具有的显著行为，也就是说，癌细胞具有端粒酶被激活的细胞所具备的特性。1995年Hiyama等人在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占94%，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其它遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好，甚至有3处于IVS阶段的无端粒酶活性的病例竟出现了肿瘤消退的现象[9]。从目前来看该酶是治疗癌症比较特意和明确的目标[10]。

展望

  如今人们知道，端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡等等。，如果端粒酶活性很高，端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延缓。不过需要指出的是，近年来陆续有研究发现，端粒和染色体等虽然与细胞老化有关，进而影响衰老，但并非唯一的因素，“生命衰老是一个非常复杂的进程，它有许多不同的影响因素，端粒仅仅是其中之一”。这是有关人类衰老、癌症和干细胞等研究的谜题拼图中重要的一片，他们的发现使我们对细胞的理解增加了新的维度，清楚地显示了疾病的机理，并将促使开发出潜在的新疗法

参考文献

[1]Watson J D，Origin of concatemeric T7 DNA. Nature: New biology, 1972,239: 197-201.

[2] McClintock B. The Behavior in Successive Nuclear Divisions of a Chromosome Broken at Meiosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ,1939, 25: 405-416.                                                                                                                  [3] Shampay J, Szostak J W , Blackburn, E.H. DNA sequences of telomeres maintained in yeast. Nature 1984,310: 154-157.

[4] Greider C W, Blackburn E H, Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts, Cell , 1985，43: 405-413.                                                                

[5] Harley C B, Telomere loss, mitotic clock or genetic time bomb, mutation Research,1991,256(2-6):271-282

[6]Blackburn E H,Telomere state and cell fates nature,2000,408(02):53-56

[7]Levy M Z, Allsopp R C, Futcher A B, Telomere end-replication problem and cell aging

Journal of Molecular biology ,1992 ,225: 951-960

[8]Kim W.PLATYSZEK A PROWES R, et al,Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer,Science,1994, 266:2011-2015 

[9] Hiyama K, et al, J Natl Cancer Inst,1995,87:5-901.

[10]胡健，端粒、端粒酶研究的最新进展.生命科学，2001，13（3）：150下载本文