徐琼，胡新荣

ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｌＦ４Ｅｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ

・５７３・

ＸＵＱｉｏｎｇ，ＨＵＸｉｎ—ｒｏｎｇ

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｄｏ目／，Ｇｌｌ仰ｇ出愕Ｍｅｄｗ越Ｃｏｌｌｅｇｅ，踟慨Ｃｉｔｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ５２４０２３，Ｃｈｉｎａ．

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅｉｓａｌｉｍｉｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｏｆｃａｐ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．ｅｌＦ４Ｅｉｓｆｒｅ．

ｑｕｅｎｔｌｙｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｈｕｍａｎＣａｉｌＣ贮ｒｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｒｉｖｅｓｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｈｉｓｈ—ｒｉｓｋｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｍｓｅｓ（ＨＰＶ）ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓＥ６ａｎｄＥ７８１－ｅｃｒｕｃｉａｌｒ岫５０ｎ８ｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒ－

ｃｍｏｍａ．ＳｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｔｈａｔｅｌＦ４Ｅｐｌａｙａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｔｏｍａｉｎｔａｉｎ

ａｈｉｉｓｈｌｅｖｅｌｏｆｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄｍａｙｂｅｏｎｅｏｆｕｓｅｆＩｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＰ．宅ｒＹｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｅｌＦ４Ｅ；Ｕｍａｏｒ；ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ

ＭｏｄｅｍＯｎｃｏｌｏｇｙ２００９。１７（０３）：０５７３一０５７６

【指示性摘要】真核翻译起始因子是帽依赖性翻译的限速因子。ｅｌＦ４Ｅ在多种人类肿瘤中呈过表达，并且与促

进细胞转化，肿瘤发生和转移有关。高危型人乳头状瘤病毒Ｅ６、Ｅ７基因编码的原癌蛋白是导致宫颈癌的重

要原因。研究表明在宫颈癌中ｅｌＦ４Ｅ蛋白的过表达在维持高水平癌蛋白中起着重要作用，可能是一个有效的

分子标志之一。

【关键词】ｅＩＦ４Ｅ；肿瘤；宫颈癌

【中图分类号】Ｒ７３７．３３【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０３—０５７３—０４宫颈癌在妇女的各种恶性肿瘤中的发生率仅次于乳腺

癌，位居第二，近４０年来随着子宫颈脱落细胞学检查的推广

和普及，宫颈癌的发病率和死亡率明显下降。但近几年的发

病率却呈现上升趋势。它的发生是一个多基因多步骤的复

杂过程，蛋白质合成的翻译在起始阶段起着至关重要的作

用。真核细胞翻译起始因子ｅｌＦ４Ｅ就是其中一个相关的癌

基因。本文对ｅｌＦ４Ｅ基因在宫颈肿瘤的研究现状给予综述。

１ｅ】耐Ｅ

１．１ｅＩＦ４Ｅ的结构特点

在哺乳动物中，ｅｌＦ４Ｅ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅ）有３

种不同的家族成员，分别是ｅｌＦ４Ｅ１、ｅｌＦ４Ｅ２和ｅｌＦ４Ｆ＿３¨Ｊ。三

者都具有与ｍＲＮＡ帽结构结合的特点，但是ｅｌＦ４Ｅ２、ｅｌＦ４Ｆ＿３

仅具有ｅｌＦ４Ｅ１的部分活性。ｅｌＦ４Ｅ基因，其碱基序列＞

５０ｋｂ，包括７个外显子，６个内含子。人ｅｌＦ４Ｅ基因定位于染

色体４ｑ２１一ｑ２５。ｅｌＦ４Ｅ空间表面凹陷的疏水１３袋中两条八

个色氨酸组成的保守残基与ｍＲＮＡ５’帽子结构结合，形成三

明治夹心结构。ｅｌＦ４Ｅ背面空间凸起与ｅｌＦ４Ｇ或与其翻译的

抑制蛋白（如４ＥＢＰｌ等）特异结合。

１．２ｅｌＦ４Ｅ的生物学作用

【收稿日期】【修回日期】【基金项目】

【作者单位】【作者简介】２００Ｂ一０４—０１

２００８—０６—０２

国家教育部留学圆国人员科研启动基金（编号：

ＧＪ０５０１）

广东医学院病理教研室，广东湛江５２４０２３

徐琼（１９８２一），女，湖北人，在读研究生，主要从事肿

瘤病理方面的研究，侧重于宫颈癌分子机制方面。

真核生物ｍＲＮＡ的翻译大都依赖于翻译起始复合体

ｅｌＦ４Ｆ。在哺乳动物中翻译起始复合体ｅｌＦ４Ｆ为三源异聚体：

ｅＷ４Ｅ（也称帽结合蛋白）结合ｍＲＮＡ５’帽子；ｅＩＦ４Ａ具有ＲＮＡ

解旋酶活性；ｅｌＦ４Ｇ为“脚手架”亚基，其作用是将复合体上

的所有组分连接在一起。翻译起始复合体ｅｌＦ４Ｆ使ｍＲＮＡ

结合到４３Ｓ启动复合体上，使ｍＲＮＡ５’非翻译区（５’ＵＴＲ）的

二级结构松动旧Ｊ，这在翻译起始位点的暴露、定位中起关键

作用，是蛋白质合成的限速步骤。ｅｌＦ４Ｅ可特异性地与真核

细胞ｍＲＮＡ的５’末端帽结构（ｍ７ＧｐｐｐＮ）结合，参与ｍＲＮＡ

的翻译，在帽依赖的翻译起始阶段起作用。但

ｅｌＦ４Ｆ复合体与帽结构的亲和力远远高于游离ｅｌＦ４Ｅ与帽结

构的亲和力。ｄＦ４Ｇ中心区域的ＲＮＡ识别基序（ＲＲＭｓ）直

接与ｍＲＮＡ结合，可以稳定ｅＩＦ４Ｅ—ｅＩＦ４Ｇ复合体和帽结构。

ｅｌＦ４Ｅ与ｅｌＦ４Ｇ的结合加强了其与帽结构结合的能力，ｅｌＦ４Ｆ

复合体体现了ｅｌＦ４Ｅ的最佳活性。ｅＩＦ４Ｅ的表达增高虽然是

蛋白合成增加的反映。但人们在对经ｅｌＦ４Ｅ转化的体外细

胞系的研究中发现，当细胞内ｅｌＦ４Ｅ水平明显上调时，大多

数蛋白质的合成增长不大，仅部分种类的蛋白质的合成大量

增长，而这些蛋白质均为与细胞生长，血管生成、存活和恶性

转化有关的关键蛋白ｐｏ。

１．３ｅｌＦ４Ｅ的调节机制

ｅｌＦ４Ｅ能否成为有活性的翻译因子受多种因素。

ｄＦ４Ｅ自身的磷酸化是其激活的一种调节方式，因血小板源

性生长因子、胰岛素、血管紧张素Ⅱ等各种刺激而升高。其

主要的磷酸化位点是Ｓｅｒ５３。

ｅｌＦ４Ｅ的活性受抑制性４Ｅ结合蛋白４Ｅ—ＢＰｓ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｅ

ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）的磷酸化调节：

万方数据・５７４・

当４Ｅ—ＢＰｓ低磷酸化的时候，通过与ｅｌＦ４Ｇ竞争性结合ｅｌＦ４Ｅ的背面而抑制了蛋白质的翻译起始，这种竞争作用是通过４Ｅ—ＢＰｓ的分级多位点的磷酸化来调节的卜。；相反，当４Ｅ—ＢＰｓ处于高磷酸化的时候，释放ｅＩＦ４Ｅ，提高了蛋白质的翻译效率ｐ１。

ＰＭＬ（ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｐｒｏｔｅｉｎ）是存在于哺乳动物细胞中的调节蛋白。ＰＭＬ主要定位在多蛋白核底物复合体中，被称为ＰＭＬ核体。在细胞核中，通过降低ｅＩＦ４Ｅ与帽结构的亲和性来调节ｅｌＦ４Ｅ的功能，并负性调节ｅＩＦ４Ｅ依赖性生长调节的ｍＲＮＡ的核浆转运№Ｊ。ＰＲＨ（ｐｒａｌｉｎｅ—ｒｉｃｈｈｏ－ｍｅＭｏｍｍｎｐｒｏｔｅｉｎ）也是负性调节ｅｌＦ４Ｅ活性的转录因子。ＰＲＨ过表达引起大部分ｅｌＦ４Ｅ核体的破坏，并破坏ｅｌＦ４Ｅ相关的ｃｙｅｌｉｎＤ１ｍＲＮＡ的转运，随之ｃｙｃｌｉｎＤ１ｍＲＮＡ在核内滞留和细胞质中ｃｙｅｌｉｎＤ１蛋白水平下降。ＰＭＬ和ＰＲＨ都是直接与ｅｌＦ４Ｅ背面结合，阻碍ｅＩＦ４Ｅ依赖的ｍＲＮＡ核质转运功能¨ｏ。在细胞中，这些蛋白质之间的相关性可能是细胞增殖和分化平衡的关键。

２ｅＩＦ４Ｅ与肿瘤

ｅｌＦ４Ｅ基因是近年来发现的又一重要原癌基因。在正常细胞分化和生长过程中是必不可少的，但它的过表达促使各种编码癌蛋白和促癌因子的表达增强，从而促进肿瘤的发生和演进。ｅｌＦ４Ｅ在肿瘤的侵袭和转移中通过多方面恶性肿瘤相关的ｍＲＮＡｓ的翻译，包含细胞有丝过程、激活原癌基因、血管形成、细胞存活、侵袭及与细胞外环境的交通‘引。

研究表明ｅｌＦ４Ｅ的过表达不但引起纤维母细胞的和人类乳房上皮细胞恶性转化，而且可致转基因老鼠发生肿瘤。９０％的ｍＲＮＡ都有不到２００个核苷酸和缺乏上游ＡＵＧｓ的５７ＵＴＲ，这是“强ｍＲＮＡ”的特征，编码管家蛋白。“弱ｍＲ－ＮＡ”却含有长的富含ＧＣ的５７ＵＴＲ和或上游ＡＵＧｓ，这样的５’ＵＴＲ则具有形成稳定的二级结构的特征，当ｅｌＦ４Ｆ复合体有限的时候，此类弱ｍＲＮＡ不能被有效的翻译。它们主要编码～些在细胞生长和分化中起着关键作用的蛋白，例如原癌蛋白（ｃ—ｍｙｃ、ｅｙｃｌｉｎＤｌ、ＯＤＣ）、血管内皮生长因子（ＦＧＦ２、ＶＥＧＦ）、能使基质降解和肿瘤浸润的降解酶（ＭＭＰ一９）［３Ｊ和ＨＰＶ的Ｅ７癌蛋白一Ｊ。当ｅＩＦ４Ｅ过表达时，可使“弱的ｍＲ－ＮＡｓ”表达增强，选择性地把正常情况下不被翻译的具有长５一非翻译区的ｍＲＮＡ基因产物上调。上述所提到的基因产物促进细胞生长和转化，甚至导致细胞癌变¨引。例如ｃ—ｍｙｃ基因是ｍｙｅ基因家族的重要成员之一，活跃于很多人类肿瘤中，是～种转录因子，是正常细胞生长和增殖所必需的。ｅ—ｍｙｅ能够控制ＤＮＡ复制，当失控时，同一机制还能引起ＤＮＡ损伤和促进细胞增殖，从而引起肿瘤发生。Ｒｕｇｇｅ－１＂Ｏ¨¨在对Ｂ细胞淋巴瘤的研究中认为ｅｌＦ４Ｅ和ｃ～ｍｙｃ在Ｂ细胞淋巴瘤的形成过程中有协同作用，共同促进Ｂ细胞淋巴瘤的增殖。ｅｌＦ４Ｅ是ｃ—ｍｙｃ转录调节的仅有的几个靶点之一，他们两者问存在一种正反馈机制。ｅｌＦ４Ｅ的过表达促进ｅ—ｍｙｃ的翻译，反过来转录因子ｅ—ｍｙｃ增强ｅｌＦ４Ｅ的转录【１２｜。

肿瘤发生过程中，一些细胞生长的信号通路中的某一关键点发生突变，使一些相关蛋白磷酸化最终使细胞无地增殖。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）是细胞生长的中心点，它通过ＰＢＫ／Ａｋｔ信号传导通路而作用于细胞、促进转录、信号翻译等细胞增殖的重要环节。而ｍＴＯＲ通过磷酸化被激活后主要调节两条下游通路：核糖体Ｓ６Ｋ１和ｅｔＦ４Ｅ结合蛋白（４Ｅ—ＢＰｓ）。ｍＴＯＲ并不影响ｄＦ４Ｅ蛋白的表达，而是通过磷酸化ｅｌＦ４Ｅ结合蛋白４Ｅ—ＢＰｓ，降低了后者与ｅＩＦ４Ｅ蛋白的亲合能力并且促使ｅｌＦ４Ｅ与４ＥＢＰｓ复合物降解，从而激活ｅｌＬＦ４Ｅ蛋白，使ｅｌＦ４Ｅ能形成ｅｌＦ一４Ｆ复合物，提高蛋白的翻译，促使肿瘤的形成。

Ｈａｙｄｏｎ等¨副使用竞争性ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ方法检测头颈部良恶性肿瘤中ｅＩＦ４Ｅ的表达情况，发现ｅｌＦ４Ｅ基因的扩增和过表达随着恶性程度的增加而增加。Ｄｅｒｅｋ［ｔ４］等检测了１６８个Ｉ一Ⅲ期乳腺癌病人ｅｌＦ４Ｅ的表达水平，发现ｅｌＦ４Ｅ的表达水平越高，肿瘤的复发可能性越大，而且高水平的ｅｌＦ４Ｅ与肿瘤相关性死亡密切相关，是乳腺癌预后的一个指标。赵艳霞等人¨纠研究发现，ｅＩＦ４Ｅ在ＮＨＬ淋巴组织的表达率明显高于反应性增生淋巴结，并且高、中度恶性淋巴瘤ＥＩＦ４Ｅ的表达明显高于低度恶性淋巴瘤。认为ｅｌＦ４Ｅ在一定程度上反映ＮＨＬ细胞的恶性程度，并对ＮＨＬ的病理分级和临床预后具有一定的意义。万婕等人ｕ钊采用免疫组化ＥｎＶｉｎｓｉｏｎ法发现，与正常的甲状腺组织和良性病变比较，ｅｌＦ４Ｅ及ｅ—ｃｍｙ在甲状腺乳头状癌中确实存在过表达并成正相关，与甲状腺乳头状癌的侵袭、转移也有一定联系。

３ｅＩＦ４Ｅ与宫颈癌

９０％以上子宫颈癌的发生都与人类乳头瘤病毒ＨＰＶ的感染有关。ＨＰＶ属乳多空病毒科，是一类特异感染人皮肤和黏膜的双链闭合环状ＤＮＡ病毒。高危型人乳头状瘤病毒Ｅ６、Ｅ７基因编码的原癌蛋白是导致官颈癌的重要原因。许多研究显示Ｅ６、Ｅ７癌蛋白在宫颈癌中持续存在并高表达，提示其在宫颈癌的形成和恶性性状的维持中起重要作用。在细胞转化实验中，Ｅ６和耵蛋白各自或联合可以使人纤维母细胞、乳腺上皮细胞或其他角化上皮细胞永生化。而且给宫颈癌细胞转染Ｅ６和Ｅ７基因的反义ＤＮＡ质粒、特异核酸酶或反义寡核甘酸在抑制Ｅ６和Ｅ７基因表达的同时也明显抑制癌细胞的生长。

有研究报道ｅＩＦ４Ｅ在宫颈肿瘤中表达是增加的并可促进ＨＰＶＥ７蛋白的表达。随着宫颈的组织恶性程度的增加也伴随着ｅｌＦ４Ｅ表达的递增ⅢＪ。Ｌｅｅ等人¨引应用免疫组化法发现在９０％正常宫颈鳞状上皮组织中未检测到ｅｌＦ４Ｅ的表达。随着宫颈上皮病变级别的升高，ｅｌＦ４Ｅ表达逐渐增强：低度宫颈上皮内瘤＜高度宫颈上皮内瘤＜浸润性鳞状细胞癌，尤其是检测到侵袭性鳞状上皮细胞癌的ｅｌＦ４Ｅ的显著表达。而且，实时定量ＰＣＲ显示ｅｌＦ４Ｅ在肿瘤中的显著高表达较正常宫颈组织有差异。认为ｅｌＦ４Ｅ可作为宫颈鳞状上皮细胞恶性转化的代表性指标。潘保见等人¨引检测ｅＩＦ４Ｅ蛋白和ＨＰＶｌ６／１８ＤＮＡ在正常宫颈鳞状上皮、ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩＩ／ＲＩ和宫颈鳞癌中的表达，结果发现：随着宫颈上皮病变级别的升高，ｅｌＦ４Ｅ表达逐渐增强，并与ＨＰＶ感染呈明显正相关，认为官颈鳞癌的发生与ｅｌＦ４Ｅ蛋白表达及ＨＰＶｌ６／１８感染密切相关；二者在宫颈鳞癌的发病机制中可能起着协同作用。

ＨＰＶＥ６蛋白可结合多种蛋白，其中最重要的是ｐ５３蛋白，ｐ５３是重要的肿瘤抑制蛋白，参与细胞周期Ｇ。的抑制，促进凋亡和ＤＮＡ的修复。野生型ｐ５３与转录因子ｃ—ｍｙｅ结合，使之与真核翻译起始因子ｅｌＦ４Ｅ结合减少，从而抑制

万方数据了ｅＩＦ４Ｅ基因转录和蛋白翻译脚】。高危型Ｉ－ＩＰＶＥ６蛋白与野生型ｐ５３具有高度亲和性，二者结合使ｐ５３迅速降解失去活性，使得ｃ—ｍｙｃ与ｅｌＦ４Ｅ结合，最后失去对细胞生长周期的正常而引起细胞无限增殖并向恶性转化。

Ｋｗａｎｇ—ＪｉｎＯｈ等人［２”研究发现：在对整合有ＨＰＶ病毒基因的宫颈癌细胞中发现。酊癌蛋白在细胞分化的同时伴有磷酸化的４Ｅ—ＢＰｌ表达升高，对于未整合有ＨＰＶ的分化细胞及原代的角质层细胞中，却没有发现该改变。ｍＴＯＲ激酶抑制剂雷帕霉素能阻断４Ｅ—ＢＰｌ蛋白的磷酸化，而且在Ｃａｓｋｉ细胞中，能显著下调Ｅ７蛋白的表达。这些发现都暗示了４Ｅ—ＢＰＩ蛋白的磷酸化形式与Ｅ７蛋白的表达有一定的相关性。认为在整合有ＨＰＶ的分化细胞中，细胞内存在的固有翻译机制对于维持Ｅ７蛋白的高表达的具有重要意义。Ｅ７的中心功能就是与Ｒｂ蛋白家族（ＰＲ．ｂ、ｐ１０７、ｐ１３０）结合并通过泛素一２６Ｓ蛋白酶体途径降解ＰＲｂ家族蛋白［２２３。ｐＲｂ是一种重要的生长抑制蛋白，在细胞周期Ｇ。／Ｓ期关卡调节中起关键作用。主要通过抑制某些转录因子（如Ｅ２Ｆ等）活性达到抑制细胞增殖的目的。正常情况下，非磷酸化ｐＲｂ与Ｅ２Ｆ特异结合，形成ｐＲｂ—Ｅ２Ｆ复合物后，抑制Ｅ２Ｆ对靶基因的转录，抑制细胞增殖。当ｅｌＦ４Ｅ高表达的时候，可使“弱的ｍＲＮＡｓ”（ＨＰＶＥ７癌蛋白）表达增加，ＨＰＶＥ７蛋白通过结合位点，优先与非磷酸化的ｐＲｂ结合，这种高亲和性使ｐＲｂ—Ｅ２Ｆ复合物解离，Ｅ２Ｆ被游离，从而发挥其转录因子的作用，加快ＤＮＡ复制和细胞的繁殖，促进细胞的转化。研究发现，ＨＰＶＥ７蛋白同ｐＲｂ的结合能力与ＨＰＶＥ７蛋白的转化能力有关，高危型ＨＰＶＥ７蛋白同ｐＲｂ的结合能力比低危型ＨＰＶＥ７蛋白高５—１０倍。

４结语

由正常宫颈历经宫颈上皮内肿瘤（Ｉｎｔｒａ—ｅｐｉｔｈｅｌｉａｎｅｏ－ｐｌｕｍ，ＧＩＮ）发展到宫颈癌是一个渐进的过程，但ＣＩＮ发生后大约１０％一２０％的病例发展为浸润癌，其余的可长期存在或消退。现存的过度治疗对病人增加了不必要的痛苦。虽然ｅｌＦ４Ｅ在宫颈肿瘤中的研究报道还很少，并且它的作用机制还未完全阐明，比如ｅｌＦ４Ｅ与其它相关肿瘤因子之间相互作用机制及ｅｌＦ４Ｅ与细胞生长的信号转导途径相互作用机制等。但实验证明ｅＩＦ４Ｅ在宫颈肿瘤呈过表达，可能是一种非常重要的肿瘤标志物。也许能够成为反映ＣＩＮ演进的分子标志之一，从而有效的早期发现、诊断、并定出合理的治疗方案，给患者减少不必要的痛苦。在抗癌药物研制中可以利用ｅｌＦ４Ｅ的开关作用作为基因治疗的靶目标，通过调节ｅｌＦ４Ｅ的表达而抑制与肿瘤相关的ｍＲＮＡｓ的翻译。

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ｔｈｅＨＰＶｌ６Ｅ７ｏｎｅｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＧｗｍｈＤｉ矗ｅｒ，１９９７，８（１２）：

１２７７—１２８６．

（编校：李斌）

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