孙悦  药学  2016774011

全球肿瘤发病率呈逐渐增高趋势，严重威胁人类生命。消化系统肿瘤，如肝癌，胃癌，食管癌，结直肠癌，胰腺癌等发病率在全球范围内也始终居高不下 。恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。由于靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异,能达到选择性高、毒性低的治疗效果,因此针对肿瘤的特异性靶点设计抗肿瘤药物已逐渐得到人们的普遍关注。近年来,VEGF和VEGFR、Sur-vivin以及端粒酶等都已成为肿瘤治疗的新靶点,依据这些靶点,研究者设计出了很多高效低毒的抗肿瘤药物。

首先，VEGF和VEGFR靶点的研究，肿瘤的侵袭性生长、转移及其预后均依赖于血管生成,因此抑制血管生成能有效地抑制肿瘤的生长。在健康人体的多数组织中VEGF表达量甚微,然而在肿瘤细胞中则大量表达,因此VEGF是阻断肿瘤血管形成比较理想的靶点。由于以VEGF和VEGFR为靶点,具有特异性高、易与肿瘤细胞接触、不易产生耐药等优点,因而通过它来抑制肿瘤血管生成是当前肿瘤治疗研究的热点之一，作为抗肿瘤新药研发也取得了很大的进展,已经有数个药物经美国FDA批准上市。如:索拉非尼(nexavar,sorafenib)在2005年7月被FDA批准为治疗晚期肾细胞癌的药物;舒尼替尼(sutent,sunitinib),在2006年1月被FDA的批准作为治疗胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌药物。

下面介绍VEGF和VEGFR的结构及功能：一、VEGF是分子量为34～ 45kD的由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白;其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子(PlGF),其中VEGF-A(简称VEGF)在血管生成中起重要作用[4]。VEGFmRNA的不同剪切方式,把VEGF分成4种同种异构体VEGF206、VEGF1、VEGF165、VEGF121,它们分别含有206、1、165、121个氨基酸。VEGF主要生物学功能为:①选择性增强血管内皮细胞有丝,刺激内皮细胞增殖并促进血管形成;②升高血管尤其是微小血管的渗透性,使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中,为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。二、VEGFR有4种即VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)、NRP(Neu-ropilin-1/2)。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白,可分为胞外区、跨膜区和胞内区。VEGFR的胞外段是与VEGF结合的区域,两者结合后VEGFR构象发生变化,导致受体二聚化,其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化,激活下游的信号传导通路。以VEGF及VEGFR为靶点的肿瘤治疗　以VEGF及其受体VEGFR为靶点,通过使VEGF和VEGFR表达减少,阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成,切断肿瘤血供,达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。

近年来,以VEGF及VEGFR为靶点的肿瘤治疗策略主要有以下几种:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路:VEGF信号传导路可见,VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。因此VEGF与VEG-FR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。

其次，Survivin靶点：细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象,它的平衡改变会导致许多疾病(包括肿瘤)的发生。而细胞凋亡抑制是肿瘤细胞不断增殖的主要原因之一,与细胞凋亡有关的基因包括:mdm 2、Bcl-2基因、p53、survivin等。survivin在许多肿瘤组织中也高度表达,抑制肿瘤细胞的凋亡,survivin是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一,它在100多种肿瘤中都有特异性基因表达。研究证明:抗凋亡基因survivin具有抑制凋亡的作用,参与细胞周期,与肿瘤发生、发展和预后密切相关;此外它在血管形成中起一定的作用,因此通过降低它的表达能促进肿瘤细胞的凋亡,从而达到抑制转化细胞的生长。

下面介绍Survivin的结构特点和生物学功能：Survivin基因定位于染色体17q25,基因长度为14.7kb,由4个外显子和3个内含子组成;编码一个由142个氨基酸组成的分子量大约16.2kD胞浆蛋白,它没有环指结构,仅有单一的IAP重复区序列(BIR)功能区,其中Cys46-Prod-Trp48三个氨基酸插入序列将BIR分子分成两半。BIR分子中含有三个氨基酸残基Trp67、Pro33和Cys84,这些残基对抑制凋亡有重要作用。Survivin通过这些残基与Caspase-3和Caspase-7半胱氨酸蛋白酶结合抑制Caspases的活性,在COOH端由40个氨基酸组成的α螺旋结构与细胞微管(Microtube)结合,抑制细胞凋亡。Survivin的主要生物学功能是细胞有丝和抑制细胞凋亡。

Survivin抑制细胞凋亡主要有两条途径,一是由肿瘤坏死因子受体家族成员参与的通过caspase-8活化的外源性凋亡途径;二是细胞色素C参与的通过caspase-9活化的内源性凋亡途径。两条途径最终都通过激活下游效应因子caspase-3及caspase-7而使细胞发生凋亡。Survivin与肿瘤　Survivin的组织分布特征具有明显的细胞选择性,它表达于胚胎和发育的胎儿组织,但在终末分化的成人组织中检测不出;它只在快速的细胞、胎儿细胞和癌变细胞中具有活性。研究表明,Survivin可广泛表达于人类多种肿瘤组织,包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、神经纤维瘤等;而且在不同癌组织中,它表达阳性率不同。Sur-vivin进行分子水平上的拮抗是促进肿瘤细胞死亡的途径之一,并且能同传统的化疗以及放疗相结合进行癌症治疗。目前认为以survivin为靶点的抗肿瘤治疗主要分为药物治疗和基因治疗。其中,药物治疗包括两种方式:一是抑制survivin磷酸化;二是干扰survivin与微管蛋白的作用,可使survivin抗凋亡功能丧失。基因治疗[的主要方法是通过转染Survivin显性负突变体和反义核酸。在基因水平上将Sur-vivin第34位的氨基酸Thr替换Ala,这一改变去除了p34cdc2-cyclinB 1磷酸化位点,从而使突变蛋白具有显性负作用(dominant-negativeeffect)。另一种显性负突变体是Sur-vivin的BIR功能区域的84位半胱氨酸变成丙氨酸,即Cys84Ala突变体。

Survivin抑制细胞凋亡主要有两条途径,一是由肿瘤坏死因子受体家族成员参与的通过caspase-8活化的外源性凋亡途径,二是细胞色素C参与的通过caspase-9活化的内源性凋亡途径。两条途径最终都通过激活下游效应因子caspase-3及caspase-7而使细胞发生凋亡。

第三，　端粒酶:端粒酶(telomerase)具有补充端粒长度的功能,维持细胞持续使其成为永生化细胞,即恶性肿瘤细胞,因此端粒酶的激活是细胞永生化和肿瘤发生的前提和分子基础。端粒酶在80%以上的恶性肿瘤中有表达,而在正常组织(生殖细胞、造血细胞等胚胎性干细胞除外)中则显阴性,所以端粒酶是正常细胞转变为肿瘤细胞的关键性物质,它是抗肿瘤治疗的新的重要靶点,为肿瘤治疗提供了一条新的思路。

端粒酶的组成和主要功能，端粒酶是一种具有逆转录酶活性的依赖于RNA的DNA多聚酶,它由端粒酶RNA、端粒酶催化亚单位和端粒酶相关蛋白组成。它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能,通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变,细胞因此获得永生化。

　端粒酶与肿瘤治疗，端粒酶在生物的衰老,肿瘤的发生发展中起着重要的作用,而端粒酶抑制剂又不但可以直接导致肿瘤细胞的死亡,还可以提高肿瘤细胞对破坏的抗肿瘤药的敏感性以及对凋亡的感受性。针对端粒酶的肿瘤抑制靶点有:①以鸟嘌呤四联体为靶点;②以人类逆转录酶为靶点;③以小分子逆转录酶为靶点;④目前,除以上靶点方法外,还有染色体转移和细胞融合的方法。目前,以端粒酶为靶点的抗肿瘤治疗,主要通过以下几种方法:①反义基因:粒酶RNA组份中含有与端粒DNA序列互补的模板序列,针对该模板序列设计的反义核苷酸可阻断其模板作用从而抑制端粒酶合成端粒序列;②核酶:核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA,能以序列特异性方式与RNA结合并对其进行切割,使其失去生物学功能;③逆转录酶抑制剂:端粒酶是一种逆转录酶,因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性;④诱导分化药物:正常细胞分化为成熟体细胞后,端粒酶活性受到抑制,而当细胞癌变后它又重新被激活,这个提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性;⑤核苷类似物:Fletcher等研究发现,7-脱氮-2'-脱氧腺嘌呤核苷酸(7-deaza-dATP)和7-脱氮-2'-脱氧乌嘌呤核苷(7-deaza-dGTP)对端粒酶活性有抑制作用,在端粒合成端粒重复序列时可掺入端粒DNA序列从而导致端粒不稳定甚至缩短,这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。

目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib）也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。 

作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的药物，表皮生长因子受体家族包括 erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和 erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1 和HER2 在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。

以EGFR为靶点的药物，西妥昔单抗（cetuximab）是针对 EGFR 细胞外结构域的人-鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC 和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham 等报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9% 和 10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）也明显延长（分别为 126 和 45 d，P ＜0.001），但总生存期（overall survival，OS）没有延长（分别为8.6 和 6.9 个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC 可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004 年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRySTAL研究表明，西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案治疗能够显著延长K-ras 野生型 mCRC 患者的 OS（中位 OS 分别为23.5和20个月，P=0.009 3）和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.9 和8.4 个月，P=0.001 2），并显著提高总缓解率（分别为57.3% 和 39.7%，P ＜0.000 1）。OPUS 研究是在 FOLFOX 方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与 CRySTAL 研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras 野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析入选了4543 例 mCRC 患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC 患者的缓解率，但会增加 3 ～ 4 级皮疹和腹泻的发生率。作用于 EGFR 的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗 mCRC 和 EGFR 阳性的晚期鼻咽癌患者。吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS 研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1 年PFS 率为 24.9%，缓解率也优于化疗（分别为 71.25% 和47.3%）；但对无 EGFR 突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1% 和 23.5%）。在 2010 年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的 OPTIMAL 研究也显示，对具有EGFR 突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善 PFS 时间（分别为 13.1和 4.6 个月）和提高缓解率（分别为 83% 和 36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者 Uhm 等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC 患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和 PFS 时间均无显著差异。2010 年大学 Wu 等进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型 EGFR 的 NSCLC 患者，选用何种 EGFR的 TKI 治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在 2011 年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗与安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为 4.8 和 2.6 个月，P ＜0.000 1）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.000 1）。   

作用于HER2的单克隆抗体，曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与 HER2 受体结合并影响其生长信号的传递，促进 HER2 受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于 1998 年 9 月被美国 FDA 批准上市，用于治疗 HER2 阳性的乳腺癌患者。5 项大型临床研究（NSABP B-31 试验、NCCTG N9831 试验、HERA 试验、BCIRG 006 试验和 FINher 试验）。共入选超过 13 000 例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗 1 年与 2 年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗 1 年可使乳腺癌复发相对风险减少 46%～52%、死亡相对风险减少约 33%。2011 年 St. Gallen 国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH 和 GeparQuattro 等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使 HER2 阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位 PFS时间，而且可延长 OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究 [12 ～ 15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长 TTP、提高缓解率并改善 OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有 HER2 表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量的报告。

另外，胃癌患者中的 HER2 表达率达 22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA 试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善 HER2 阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为 47.3% 和 34.5%，P=0.001 7）和OS（分别为 13.5 和 11.1 个月，P=0.004 8）。该试验结果使 HER2 高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。

  以白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）为靶点的单克隆抗体，利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是 CD20 的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与 B 细胞及 B 细胞性淋巴瘤细胞上表达的 CD20 结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国 FDA 已批准其用于一线治疗 CD20阳性的弥漫大 B 细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和滤泡性 NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与 CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大 B细胞性 NHL 的缓解率为 76%（其中完全缓解率 59%）、2 年无瘤生存率和总生存率分别为 65.5% 和 68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等。2010 年美国血液学年会上发表了 Mint 研究的 6 年随访结果：中位随访 70 个月后，在年龄小于 60 岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的 6 年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为 74.0% 和 55.7%，P ＜0.000 1），6 年无进展生存率（分别为 79.9% 和 63.8%，P ＜0.001)和总生存率（分别为 .8% 和80.0%， P=0.001) 也有提高。LNH-98.5 研究显示，在 60 ～ 80 岁的老年患者中，与单用 CHOP 方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善 OS（10年总生存率分别为 43.5% 和 27.6%）和 PFS 时间（10 年PFS率分别为 36.5% 和20%）。其它以 CD 为靶点的药物包括以 CD33 为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以 CD52 为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。

作用于 VEGF/VEGF 受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体，肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗 VEGF 单克隆抗体，可通过封闭 VEGF 而阻断其与 VEGFR 结合、使 VEGFR 无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及

胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效。

  多靶点 TKI，索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制 VEGF 和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国 FDA 已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体 TKI，能在阻断 VEGF 和 PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006 年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者 。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制 EGFR 和HER2 的小分子 TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008 年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗 HER2 阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。

  进入21世纪以来，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效控制，同时也带来了一些问题，如毒副作用、单独用药的效果不理想、易发生耐药突变以及用药前检测分子突变等。迄今为止，很多靶向药物已经在临床起了极其重要甚至是奇迹般的作用，尤其是在造血系统肿瘤的靶向药物如伊马替尼( 用于白血病)、美罗华( 用于非何杰金氏淋巴瘤)等。有些已经按照循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。目前还有很多正在研究中的肿瘤靶向药物，其针对的靶点更加特异，如特异性针对 EGFRv III( 表皮生长因子受体突变体III) 和 de4 EGFR( 缺少第四外显子的 EGFR)的人鼠嵌合型抗体 CH12正在进入临床研究阶段; 另有一种同样针对 EGFRv III 的单克隆抗体 ch806 已经完成临床I 期的治疗实验。但是在实体瘤的分子靶向药物方面的进展仍然不是非常理想，这可能是因为相对于造血系统肿瘤，实体瘤更加复杂且难以被药物攻击。从 EGFR 的分子靶向药物临床治疗效果来看，目前实体瘤的分子靶向药物存在的主要问题有: 毒副作用较多，单独用药效果不理想，易发生耐药突变等。如何更好的减少毒副作用，优化联合用药方案，克服耐药，解决疗效预测等成为分子靶向药物急需解决的问题。随着医学研究的不断深入发展，肿瘤的个性化治疗以及提高患者的生存质量已是大势所趋，而恰恰在这两个方面，肿瘤靶向药物有着得天独厚的优势。相信在不久的将来，会有更多特异性更强疗效更好的靶向药物进入市场，为肿瘤患者带来福音。下载本文