一、洛伐他汀Lovastatin
化学名称：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢
性状：1、胶囊剂：内容物为白色或类白色粉末。2、片制：白色或类白色片
规格：1、片剂：每片10mg；20mg；40mg。2、胶囊：(1) 2mg (2) 4mg
洛伐他汀结构式
贮藏： 遮光、密闭保存。
药理药动
药理毒理
本品在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由
洛伐他汀片
此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。在小鼠，给3-4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品有致突变作用。
药代动力
学本品口服吸收良好，但在空腹时吸收减少30%。本品在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物，包括以β-羟酸为主的三种活性代谢产物。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%，达峰时间为2-4小时，T1/2为3小时。83%从粪便排出，10%从尿排出。长期治疗后停药，作用持续4-6周。
临床应用
适用症
用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症
用法用量
口服剂量为20mg/日，晚餐时顿服。调整剂量需间隔4周以上，最大量80mg/日，每日1-2次，早晚餐服。使用免疫抑制剂的患者，最大量为20mg/日，总胆固醇和LDL胆固醇降至140mg/dl和75mg/dl以下时可减量。
用药须知
不良反应
1、本品最常见的不良反应为胃肠道不适、腹泻、胀气，其它还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。
2、偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。
3、少见的不良反应有阳痿、失眠。
洛伐他汀胶囊
4、罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。
5、有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。
禁忌症
1、对洛伐他汀过敏的患者禁用。对其它HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用。
2、有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用
孕妇及哺乳期妇女用药
由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕妇及乳母不推荐使用。
儿童用药
在儿童中的使用有限，长期安全性未确立。
老年患者用药
老年患者需根据肝肾功能调整剂量。
药物相互作用
1、本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增加。 2、本品与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。 3、考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。
注意事项
1、用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用
洛伐他汀胶囊
本品还应定期监测肝功能试验。 2、在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。 3、应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。 4、肾功能不全时，本品剂量应减少。 5、本品宜与饮食共进，以利吸收。 6、饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加上锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。
二、美伐他汀Mevastatin
化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-7-甲基-8-{2-[ (2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯。
性状：
白色或类白色结晶性粉末。本品在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯中略溶，在水中不溶。
用途
虽然康百汀对体内降低胆固醇有积极作用，但是发现它的一种衍生物--普伐他汀在降低胆固醇方面有更强的药性，通过康百汀某个特定碳基的羟基化，将康百汀生物发酵成为普伐他汀，因而康百汀被作为生产普伐他汀的原料。
规格 含量≥95%。
贮藏 遮光：密闭保存。
三、普伐他汀Pravastatin Sodium Tablets
本品为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原梅）的竞争性抑制剂，HMG-COA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶。 本品可逆性地抑制HMG-COA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。 本品从二方面发挥其降脂作用，第一是通过可逆性抑制HMG-COA还原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数的增加，从而加强了由受体介导的。
化学名：（1S-[1ɑ（Βs*），2ɑ，6ɑ，8β（R），8aɑ]-1,2,6,7,8,8ɑ- 六氢-β，8，6-三羟-2-2-甲基-氧丁氧基）-1-茶庚酸单钠盐
性状 ：本品为白色或类白色片
药理作用：LDL-C的分解代谢及血液中LDL-C的清除，第二，是通过抑制LDL-C的前体一极低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。
吸收、分布、消除：本品口服后迅速吸收。
本品经首过效应到达肝脏，肝脏是胆固醇合成，LDL-C清除的主要器官，也是本品发挥作用的主要部位，血中药物约50%与血浆蛋白结合，本品通过肝、肾两条途径进行清除。所以肾或肝功能不全患者可通过代偿性改变排泄途径而清除，本品的血浆清除半衰期为1.5-2小时。
适应症
适应症：适用于饮食仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症患者（11a和11b型）。
用法用量：成人开始剂量为10mg-20mg,一日1次，临睡前服用，一日最高剂量40mg.
不良反应：不良反应可见轻度转氨酶升高、皮疹、肌痛、头痛、胸痛、恶心、呕吐、腹泻、疲乏等。
禁忌：对本品过敏者，活动性肝炎或肝功能试验持续升高者，以及妊娠及哺乳期的妇女禁用。
药物相互作用
药物相互作用：在服用考来烯胺前一小时或后四小时给予本品或在服用考来替泊和标准膳食前一小时给予本品，其生物利用度和治疗作用在临床上都没有明显的下降，同时服用，则本品生物利用度下降40%-50%。与安替比林联合应用时，并不改变细胞色素P450系统对安替比林的清除，由于本品无诱导肝脏药物代谢酶作用，所以不会与其它由细胞色素P450系统代谢的药物（如苯妥英钠，奎尼丁）产生明显的相互作用。
与华法令合用，本品稳态时的生物利用度参数不改变，本品不改变华法与血浆蛋白的结合，较长期服用二药，对华法令的抗凝不产生任何改变。
与阿斯匹林、制酸剂（本服用本品前一小时给予）、西米替丁、吉非贝齐、烟酸或丙丁酚相互作用的研究中，本品的生物利用度未见显著差异，服用制酸剂及西米替丁后可改变本品的血药浓度，但并不影响疗效。
与利尿剂、抗高血压药、洋地黄、转换酶抑制剂，钙通道阻滞剂、β-阻滞剂或甘油等药物合用未见明显的相互作用。
注意事项
1、对纯合子家庭性高胆固醇血症疗效差
2、治疗期间，应定期检查肝功能，如SGPT和SGOT增高等于或超过正常上限三倍且为持续性的，应停止治疗。
3、有肝脏疾病史或饮酒史的病人本品应慎用。
4、使用HMG-COA还原酶抑制剂类降血脂药偶可引起CPK升高，如升高值为正常上限的10倍应停止使用。使用过程中，病人如出现不明原因的肌痛，触痛、无力、特别是伴有不适和发热者，应立即报告医生。
5、其它HMG-COA还原酶抑制剂类降血脂药与环胞霉素，纤维酸衍生物，烟酸等同时服用，可增加肌炎和肌病的发生率，但本品与上述药物同时使用，临床试验表明并不增加肌炎和肌病的发生率。
四、阿伐他汀Atorvastatin
化学名： (3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸
显白色。
作用类别
药理毒理：本品为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
药代动力学
本品口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12%，本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20-30小时。本品蛋白结合率为98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。
适应症
用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治。
用法和用量
成人常用量口服：10-20mg，每日1次，晚餐时服用。剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每日80mg。
不良反应
1.本品最常见的不良反应为胃肠道不适，其它还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。
2.偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。
3.少见的不良反应有阳痿、失眠。
4.罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。
5.有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。
禁忌
1.对阿托伐他汀过敏的患者禁用。对其它HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用。
2.有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用。
注意事项：1.用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验。2.在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。
3.应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。
4.肾功能不全时应减少本品剂量。
5.本品宜与饮食共进，以利吸收。
6.饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加强锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药
由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕妇及乳母不推荐使用。
儿童用药
在儿童中的使用有限，长期安全性未确立。
老年患者用药
老年患者需根据肝肾功能调整剂量。
药物相互作用
1.本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增加。
2.本品与免疫抑制剂如环孢素、红霉素、吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。
3.考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。
阿伐他汀是我国倡导发展的新药，由北京红惠生物制药股份有限公司开发成功，商品名：阿乐； 1999年9月29日获得国家SDA批准后，逐步投放市场，在国内许多大医院广泛用于临床，成功的进入多家省市医保目录，作为处方药品销售。
阿伐他汀为脂溶性物质，以开放酸形式进入人体，在肝脏组织内含量较高，通过抑制HMG—COA还原酶的作用，从而抑制体内胆固醇的合成，同时增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量，以增强对低密度脂肪蛋白的摄取及分解代谢。它能有效地促进低密度脂肪蛋白、极低密度脂蛋白及其它乳糜微粒的降解代谢，达到降低血浆中胆固醇及脂肪蛋白水平的目的，同时升高高密度脂肪蛋白水平。
药效学研究表明，阿伐他汀起始剂量即有优异的降脂达标率，口服后被迅速吸收，1—2h内达到血药浓度峰值，绝对生物利用度达12％，血浆蛋白质结合率达98％。本品代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种β—氧化物。主要由细胞色素P450 3A4 代谢，在体内平均血浆清除半衰期为20—30小时，绝大多数人用药10mg/d即可得到较满意的疗效， 72％的高胆固醇血症的病人LDL—C水平达标大规模循证医学临床研究证明可减少致命性心血管事件的发生。
阿伐他汀的不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24％，经过阿伐他汀调脂治疗后，比普伐他汀疗效高47％。在降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物。2001年10月在上海复旦大学附居中山医院国家药品临床基地和药物制剂国家工程研究中心进行的国产与进口阿伐他汀的生物等效性研究得到了满意的结论。
最近公布的临床研究结果表明。阿伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物，并且对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效，如果进一步开发此类药物的新适应症，无疑为他汀类药物在激烈的市场竞争中又增添了筹码。
1．2 阿伐他汀市场
阿伐他汀作为目前世界上顶级调脂药物，自98 年以来取得了优异的业绩，立普妥在上市的当年即占据了新调脂药处方药20％的市场份额，在全球市场获得了22亿美元的销售额，1999年上升到37亿美元。立普妥的成功促成了辉瑞与华纳—兰伯持的兼并，2000年辉瑞特的销售额高达226亿美元，其中立普妥为50．31亿美元。同比增长率为33％，已是全球销售最好的HMG—COA还原酶抑制剂，占美国降血脂药物市场46％的处方，成为当今世界增长速度最快的药品。分析预测，该药有望成为全球有史以来第一个突破百亿美元的药品。
我国阿伐他汀开发成功后，红惠公司的阿乐（阿伐他汀片）于2000年6月进入产品市场前期导入阶段，2000年该产品获得国家重点新产品证书，已有一定数量产品在医院作为处方药销售。
2001年广州南新制药获得了阿伐他汀新药证书，但是红惠公司的阿乐享有8年的保护期，目前红惠仍是国内唯一的生产销售厂家。大连辉瑞的立普妥（阿伐他汀片）是尔后获得行政保护的药品，也已在国内上市，但是在国内市场开发力度较小，很可能是把其重点放在性功能障碍药物伟哥（西地那非）和降血压药物络活喜（氨氯地平）上。（表2）
表2 2001年国内中部四市典型医院阿伐他汀片销售额
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地区 销售金额（元）
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杭州 184697
成都 51483
武汉 36204
南京 51581
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阿乐2001年在全国的销售额己达2133万元， 2002年上半年其销售量已超过1900万元，估计该产品2002年的销售额将超过4000万元。阿乐的成功是切实的临床计划和积极进取的市场策略的结晶。
然而新药的市场占有率与其在药品中地位大不相同，应该说这种情况与该药是否进入《基本医疗保险药品目录》有着紧密的关系，其它四个他汀药物已是《医保目录》中降血脂乙类药品，而作为他汀药物中的首选品种不能进入国内主要医药市场。阿伐他汀若在京、津、沪、渝《医保目录》中解冻，阿乐市场将会出现跨跃式的进展。而在达到一定市场占有率后该品种也会有较大的让利空间。
2 同类他汀药物产销状况
▲洛伐他汀（Lovastatin；Mevacor美降之，洛之达，罗华宁、血脂康、脂必要）
洛伐他汀是1987年美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物，专利已于2001年6月到期。 1999年3月美国FDA批准增加适应症，即适用于不同基因的高脂血症。2001年在全球的销售额为 5．1亿美元。
我国90年代初开始进口洛伐他汀，1996年开发成功后国产化生产，30家制药企业获得洛伐他汀新药证书及生产批件，其中：原科药生产批件10 个，胶囊剂生产批件9个，片剂生产批件7个，分散片、颗粒剂生产批件各1个。
我国开发的采用红曲霉固体发酵或土曲霉液态发酵生产工艺均适合国情，生产可控性强。总成本低，具有很大的发展潜力。据报道洛代他汀原料药主要由浙江海正集团有限公司生产。2001总产量为10吨。清远市蓝宝制药公司1999年生产洛伐他汀原料药两吨多，而近两年还在不断发展，我国己成为洛伐他汀原料药的主要供应国（表3）。
表3 洛伐他汀原料药国内主要生产统计 （单位：吨）
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生产厂家 2001 2000 1999 1998
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清无市蓝宝制药有限公司 0.10 2.22 1.26
浙江海正集团有限公司 11.25 4.02
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洛伐他汀制剂也是医院中增幅最大的调血脂药，国产品牌主要由浙江瑞邦大药厂、浙江海正集团、华北制药集团、江苏扬子江药业、漯河制药厂生产；仍是杭州默沙东的产品市场占有率较高。北大维信生物科技有限公司的产品血脂康，主要药效成份仍是洛伐他汀，每片含洛伐他汀2．5—2．8mg，同时含多种不饱和脂肪酸、氨基酸等物质，与他汀药物具有同等功效，有着不菲的业绩，2001年在全国14 重点城市医院的市场份额占28．8％。统计表明：血脂康胶囊实际产量为1.15亿粒，销售额达8448万元下载本文
