精准医学（Precision Medicine）是一个生物医学医疗保健战略，对患者进行个性化诊断,医疗决策,药物,治疗及预后，从而改善生活质量。美国总统巴拉克?奥巴马(Barack Obama)在1月20日的国情咨文中,2015年宣布启动一个新的精准医学倡议,“我发起一项新的精准医学计划使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,给我们所有人获得个性化的信息，使我们自己和我们的家人更加健康。”精准医学,又称为“个性化医疗”,是一种医疗模式。在这个模式中,是以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。该模式从对“症”下药改变为对“人”下药,贯穿于疾病预防、分析、诊断、治疗的各个阶段。

　　最早的个性化医疗理念的提出和实施,归功于医学领域的基因组学的突破。1999年12月初,英国的《Nature》杂志刊登了Dunham等216位科学家联合署名的人22号染色体DNA序列的学术论文。它是人类基因组计划实施以来,在DNA大规模测序上的一项突破性进展,是最终完成人类全基因组序列测定的一个重要里程碑。由此,关于结合个体的基因信息进行诊断和治疗的成功案例逐渐增多。1997年,《Nature Biotechnology》载文称,基因组学的进展为“新一代个性化医疗”打下基础。自此,“个性化医疗”成为人类畅想医疗模式从“对症下药”进入根据个体差异“量身定做”预测、诊断和治疗的方式。这个转变主要得力于基因组学、信息技术发展以及对用户进行的医疗服务和产品营销。

　　2001年召开的上海国际生物技术和医药研讨会上,中事医学科学院王升启教授描述了医学发展的美妙前景:每个患者都有一张“基因卡”,医生刷卡识别信息,对人对症。基因卡的核心技术就是生物基因芯片

　　美国医学界在2011年首次提出了“精准医学”的概念。美国财政预算计划在2016年拨付给美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室（ONC）等机构共2.15亿美元用于资助这方面的科学研究与创新发展。奥巴马“精准医疗”计划的第一步是希望招募100万名志愿者进行基因组测序。

　　说到精准医疗就必须提到上世纪90年代初启动的人类基因组计划，这个耗时长达10年之久、花费10亿美元、由来自全世界16个国家科学家共同完成的庞大科学项目，起因是为了攻克癌症，而其最伟大的成果在于开启了测序技术研究的序幕。虽然耗时10年、耗资逾30亿美元，但奥巴马认为高投入是值得的，“在人类基因图谱的研究中，我们每投入一美元，都获得了140美元的回报。”从人类基因组计划到肿瘤基因组计划等多个大型基因组研究计划，再到这次的精准医疗计划，美国在按照既定目标一步一步向“精准医疗”迈进。基因组学的发展为现代医学走向精准医疗之路提供了基础。“对于传统医疗、现代医疗而言，以基因组学为特征的精准医疗可以被称作医疗的一次，是医疗的3.0版。”

　　奥巴马此次提出“精准医学计划”的背景,主要有政治、经济、科技三方面的驱动因素。近几年来,美国医疗费用急剧增长,医疗资源浪费和过度医疗的现象严重,使美国医改陷入困境,奥巴马亟需采取措施扭转“医改失败”对公共健康造成的不利影响。“精准医学计划”正是在这样一个背景下出台的。这一计划将造就新的经济生长点,该计划的实施很大程度上是依赖于二代基因测序技术的发展。目前认为,二代基因测序的全球市场规模为200亿美元,并将极大带动药品研发和肿瘤诊断和个性化临床应用,其快速发展的市场规模难以估计。

　　美国国立卫生研究院(NIH)院长弗朗西斯·柯林斯,2015年3月4日在新英格兰医学杂志就“精准医学计划”发表评述文章指出,精准医学并不是一个全新的概念,实质就是“个性化医疗”(personalized medicine)。精准医疗由个性化医疗的概念进化而来。但个性化医疗所关注的疾病治疗和预防的核心并不完全正确，例如，只关注个体情况。事实上，当前的药物越来越趋向于精确面向患有特定疾病的大量患者中少量特定人群，这部分人群有相同的分子问题（患有相同的疾病），同时在分子层面子问题上也保持一致。

　　精准医疗由个性化医疗的概念进化而来。精准医学的基础是药物基因组学(pharmacogenomics)的发展。从广义的角度看,个体化医疗包含6维概念,即疾病(D1)、环境(D2),基因(D3)、药物治疗(D4)、医疗保健(D5)和信息(D6)。首先,疾病发展、环境(微生物)和基因表达整合成了一个概念性个体化空间。上述个体化医疗包含的6维概念之间存在相互联系和相互影响,如针对某个体的医疗保健(D5)服务,若要明确其是否可能是一个HIV病毒感染者,首先涉及到疾病(D1)和环境(D2),然后考虑在应用阿巴卡韦(abacavir,抗病毒药;D1,D4)治疗前是否应该进行主要组织相容陛抗原复合物(MHC)分型(D1,D3),最后还要考虑是否提供相应的信息指南(D6)。不难看出,个体化医疗保健涉及一个相互联系的6维概念网络空间。

　　新的疗法应该是改变患者异常的基因融合和突变，甲基化，乙酰化作用，畸变和变异，或者蛋白过度表达。精准医学可用于创建更新奇、更安全的疗法，基于人类遗传学和基因组学、下一代基因测序，信号路径方面，基因交互和网络，分子的监管和控制，或功能机制［4］。精准医学的新意体现在生物医学新技术对许多疾病有更深入的理解。药物研发成本大幅增加，导致制药公司关注少见的疾病。同时，基因组测序成本的显著降低促进了许多新的罕见的遗传性疾病。这些进步为精准医学新模式提供了必要和充分条件。

　　生物技术尤其是基因测序技术的飞速发展,为精准医学的发展创造了条件。目前,基因诊断和治疗的技术都取得了很大突破。根据基因测序所进行的个性化诊断,目标是把DNA序列与疾病或者体征联系起来。一方面要求DNA测序要更快更准确,成本足够低;另一方面要求找到生物信息和疾病的联系。目前最先进的测序仪已经实现了高通量测序,使一个全基因组得到快速测序,且成本已经降至1000美元,价格的大幅下降使这一技术的大范围临床应用成为可能。许多基因突变和疾病的相关性研究已取得突破,并且表明了人类的很多疾病都直接或者间接与基因有关。

　　世界上第一个正式被批准用于基因治疗的病例是先天性腺苷脱氨（ADA）缺乏症。1990年9月美国Blaese博士成功将正常人的ADA基因植入ADA缺乏症病人的淋巴结内，完成了首例基因治疗。到现在为止，能够通过基因治疗的遗传疾病还不足百种，包括腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏症、珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白病、血友病和其它血浆蛋白缺乏症、笨丙酮尿症和其它先天性代谢缺陷病等一些遗传的单基因遗传病。目前个性化医疗在临床的实际应用领域涉及肿瘤、糖尿病、高血压、白血病、妇幼健康、部分传染病等。

　　国外已经有一些成功的精准医疗的例子,即药厂为其新药研发“伴侣诊断试剂”。比如,乳腺癌化疗药物Herceptin（商品名:赫赛汀，又称Trastuzumab,Genentech Inc.研制生产）就是一个具有代表性的成功范例。赫赛汀是一个利用基因工程技术研发的人源单克隆抗体,它的研制是基于人表皮细胞生长因子受体蛋白2(HER-2/neu)的发现。Herceptin作用于乳腺癌细胞的HER2/neu,从而干扰癌细胞的生物学进程,最终致其死亡。Herceptin仅适宜于HER.2/neu过度表达(免疫组化3+,或者荧光原位杂交FISH阳性)的乳腺癌患者,因此,HER-2/neu表达水平的检测结果是临床医生制定治疗方案的重要依据。还有抗癌药甲磺酸伊玛替尼(Imatinib mesylate,商品名:Gleevac,诺华研发生产)和Rituximab(商品名:Rituxan,Genentech Inc.研制生产)都是循着“个性化医疗”的思路研发成功的。Gleevac是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂,它通过抑bcr-abl酪氨酸激酶来达到治疗慢性骨髓型白血病。Rituxan则是用于治疗CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。

　　下一个前沿会是精准肿瘤学。基因组测序可以用作分子微范围根据其特定的非正常生物学对肿瘤进行分类。识别和定位肿瘤病变表达的路径方式，而不是根据肿瘤组织学分类或解剖组织起源，这将是癌症治疗的一个。最近的一项研究中，使用一组标记基因，表明在96%的未确诊原始肿瘤基因组的改变可以被识别，在85%的情况下它是一个已知的潜在治疗药物。这种方法是否会延长寿命、提高生活质量尚待确认。

　　家族性高胆固醇血症就是一个很好的例子，疾病预防控制中心一级推荐家庭筛查。这种基因占普通人口的0.4%，与早期心肌梗死有关。筛选和基因检测已被证明是高度有效的识别，是潜在拯救生命的降胆固醇的治疗方法。

　　Douglas A.Mata等学者研究，精准医学可以大大帮助预防，诊断男性的健康效益，和治疗前列腺癌（CAP），良性前列腺增生(BPH)，不孕不育(hypogonadism)，性腺功能减退，勃起功能障碍(ED)。例如，精准药物可以促进前列腺癌靶向特异性抗原筛查和预防高危人群的选择，以及协助鉴定治疗前列腺增生症的耐药性，是否需要手术。精准医学培训的临床医生也可以让夫妇知道他们不孕不育的具体原因，绕过精子提取和体外受精，以防止异常的后代。尽管精准医学在性腺机能减退的管理中所扮演的角色还没有被定义,它可以用来识别相关的生物标记物与个体患者对治疗的反应,这样可以规范适当的治疗。最后，通过确定遗传多态性，调节反应的药物治疗和帮助进一步的心血管疾病筛查的患者，以改善勃起功能障碍的治疗。

　　Lujain Alhajji等学者研究个性化医学与情绪障碍Personalized Medicine and Mood Disorders表明神经影像学研究和某些认知情感领域是新兴的生物标志物的情绪障碍，可以预测疾病的亚型和响应特定的治疗。医生可以根据个人基因组以及肿瘤患者的基因谱来制定新的治疗方案。对于乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及黑色素瘤和白血病患者而言，基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。基因检测有助于医生选择合适的治疗方案，同时也有助于提示患者疾病风险，进而从整体水平提高患者的生存率。此外，还有关于精准医疗用于肾小球疾病治疗；应用于急救医学的研究报导。

　　在我国,精准医学项目发展尚处于起步阶段。2009年,罗氏诊断(Roche Diagnostics)与山东盖洛病毒学研究所共同合作成立了中国首家“个性化基因诊断中心”。我国在精准医学领域积累了一定基础。以高发病的诊断为例，程京院士介绍，结核病菌快速诊断、结核耐药、乙肝耐药检测、宫颈癌诊断、不明原因发热、腹泻以及细菌耐性诊断方面已经走在了世界的前列。

　　精准医学的困难主要是不了解分子机理或缺乏与某些疾病有关的分子标记。测序是必要的，但不能把“精准医疗”仅仅理解为测序。事实上，精准医疗的实质包括两方面，即精准诊断和精准治疗。在精准诊断方面，对人的了解需要深入到基因多态性的层面，而对病的了解则必须深入到体细胞突变，这些都离不开测序。然而，在形成精准的诊断后，还需要精准的靶向治疗，比如分子靶向药物、抗体药物和抗体偶联药物等。因此，精准医学包含很多层面医疗技术的提高，不仅仅是“基因测序”一件事。

　　已经有“针对性”的治疗,如甲磺酸伊马替尼(格列卫,诺华公司),可过去的十年里,这是非常有效的针对一种血液癌症称为慢性骨髓性白血病。伊马替尼精确地把癌细胞作为目标。大部分的基因诊断测试用于确定病人是否受益于药物伊马替尼等由公司药品的销售。但是测试往往缺乏特异性,部分原因是他们无法深入一个病人的基因组，研究还不够深刻,由于技术缺陷，病人的遗传密码还不能阅读,测试技术不够成熟的。

　　此外，分子诊断实验存在巨大风险。诊断试验估计影响着60%-70%的治疗决策,却只占到医院成本的5%和医疗保险支出的2%。分子诊断经常被提到是比传统诊断技术更诱人的市场,因为其有潜力收取更高价格并获得更高利润,然而由于开发成本、进入医疗保险范围的时间、医疗提供者的采用速度等因素影响,分子诊断业务仍然蕴含着巨大风险。

　　基因检测的高成本以及定制化医疗方案的高成本。开发精准药物不但面临着自身诸多挑战，同时也是对国家经济的挑战。以Ivacaftor（商品名：Kalydeco，Vertex制药公司2012年获准上市用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器（CFTR）基因发生了特定的G551D突变的年龄≥6岁的罕见囊性纤维化（CF）患者。）为例，如果使用该药，每位患者每年的费用约为30万美元。由于针对不同基因子类型的疾病，药物变得越来越精准，因此受益于该药的人数也越来越少。其结果就是开发出来的药物越来越有效，但所面对的市场空间却越来越小，因为患者数量可能只有几千人，甚至是几百人。

　　与此同时，社会也要接受这样一个现实：那就是每年几万美元，甚至是几十万美元的医药费将成为很正常的标准。鉴于这些药物给患者和医疗保健系统所带来的价值，这样的价格也是合情合理的。认为8.4万美元的丙型肝炎药物费用过高，是因为一些人忽视了它避免肝移植手术所带来的价值，后者通常需要50多万美元的费用。

　　与减少治疗程序数量的试验相比,医生更有可能喜欢那些增加治疗程序数量的试验。比如一项试验能够发现的高风险结肠癌患者概率比现有方法高三倍,它或许非常符合胃肠病医生的利益,因为这项个性化医疗技术能带来收益。还有很多个性化医疗试验可能是不赔不赚的,这在某种程度上使试验过程不能顺利开展。

　　医疗保险制度和医疗激励更鼓励治疗而不是预防。事实上,根据委员会调查研究,在10000种已知的疾病中,7000种是认为罕见的,可治疗的只有500种。信息发布的草案委员会援引柯林斯博士的话说,现在需要“大约14年和20亿美元或更多”开发一种新药和“超过95%的(这样的)药物在开发过程中失败。“所以很多规定草案是面向数据的,与总统的计划一致,它强调协调和改善所有组件的“发现、开发和交付过程”,是一个不断启动创新的治疗方案。

　　以下几大原因使保险机构缺乏投资意愿:首先,很难确定哪些试验能真正节省医疗费用;其次,有关个性化医疗试验的单项花费可能不是很多,但是最后的总费用可能高得离谱;第三,医疗保险机构担心个性化医疗标准协议难以执行;第四,个性化医疗试验信息可能会被滥用,尤其在调查和开发的早期阶段,这可能会对患者造成伤害。

　　某些潜在疾病患者容易收到歧视，缺乏统一的行业标准规范。这些因素都在一定程度上制约着个性化医疗走进普通人的生活。基因治疗技术的安全性和有效性、病人的选择及病人的知情同意、病人信息隐私的保护、医疗保健的费用以及生命伦理问题等，从基因治疗技术及法律法规两个方面进行伦理对策的思考,提倡研究者及医生的自律、加强法律法规的完善和建设、从技术角度提高基因治疗的安全性、发展基因治疗疗效的评估系统、充分的病人知情同意等,以期在伦理的规范和引导下,促进基因治疗健康发展。

　　但受试者的基因隐私问题并不是绝对的,其绝对性是在“社会效益第一原则”外的情形下而呈现的,当种族性、家庭性等严重致死性遗传病出现时,为了种族、家庭成员的利益,在与受试者协商,尊重其自主权的前提下,可以向相关高危人群传递信息,以便提早采取措施与治疗。除此之外,受试者对其基因信息有权利保密,也同样包含对其基因信息的利用、维护、支配等相关权利。研究者不得向保险公司、雇主、法庭、学校、收容所、法律实施部门等机构提供患者基因信息,以造成基因歧视等危害患者利益。

　　对于社会伦理及法律制度障碍，一方面来自于人们意识的不断提高，另一方面也需要国家不断完善相关法律法规及监管制度。2014年2月，中国国家食药监局、国家卫计委联合发出《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，规定所有基因检测技术、仪器等均需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。这意味着，在相关的准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用。国家食药监局表示，对于临床测序技术的临床使用，国家并不是要“一停了之”，而是现在该项技术的临床使用面临不少标准缺失，和有待规范的技术、价格、质量监管、伦理隐私保护等问题，因此监管部门希望通过暂时停止的方式，对行业进行规范。2014年7月2日，食品药品监管总局首次批准注册第二代基因测序诊断产品，可对孕周12周以上的高危孕妇进行基因测序，对胎儿染色体非整倍体疾病21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征进行无创产前检查和辅助诊断。这也意味着基因测序产品的重启。

　　精准医疗究竟会使人们在哪些方面获益？第一,进一步提高治疗的有效性。第二,进一步降低不必要的药物的副作用。第三,进一步节约医疗的费用。通过基因测序技术可以预测未来可能会患有哪些疾病，从而更好地预防；一旦患上了某种疾病，可以进行早期诊断；诊断后用药的靶向性也更强，病人将得到最合适的治疗和药物，并在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下用药。疾病的护理和愈后效果也将得到准确的评估和指导。

　　精准医疗相比传统经验医学有了长足进步，可以通过将精密仪器、生命科学等先进的现代技术与我国优秀的传统经验整合在一起，大大减小临床实践的不确定性，从而在手术中实现“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”，在保证精准的同时尽可能将损伤控制到最低。

　　我国2014年开放了二代DNA测序试点实验室，开放了无创产前诊断、遗传病、肿瘤等方面的基因组学诊断。造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批日前取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。国家卫计委相关人士透露，精准医疗计划有望列入国家“十三五”科技发展规划。

　　聚类号国内研究热点国际研究热点

　　0肺癌的筛查新一代测序（NGS）对癌症研究影响

　　1非小细胞肺癌筛查CYP2C19基因的多态性对药物动力学、药效学的影响

　　2基于影像技术的癌症筛查前瞻性研究未来的生物标志物

　　3基因组学测序应用非小细胞肺癌、乳腺癌治疗

　　4基因多态性对肾器官移植影响人类基因组学

　　5无药物基因生物统计工具研发

　　综上看出我国在非小细胞肺癌筛查、基因组学测序以及基因多态性研究方面与国际上的研究基本方向较为一致，而在新一代测序技术和未来生物标志物方面还有所欠缺。

　　2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定在2030年前将在精准医疗领域投入600亿元，其中财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。

　　精准医学在制定新的诊疗方案、改善治疗方面才刚崭露头角。希望精准医疗使大范围的人群受益，还需要国家支持，民众的共同努力。精准医疗无疑将促进基因组学的发展，新型管理和大数据分析也将加速生物和医学的新发现。精准医学将带来更多的新的治疗策略,药物开发,基因导向治疗。我们迫切需要识别和验证明确疾病机理,或者依赖于遗传实验胚胎学生物标志物监测,开发精确的规则来保护精准医学的应用。精准医疗项目将收集百万的志愿者健康数据，以推动新的治疗方法的发展，并促进基于数据的更精准医疗服务新时代的到来。下载本文