作者：杨煊　徐婷　李连海　 张永婷

来源：《中国保健营养·下旬刊》2012年第12期

        【摘要】 目的 探讨维生素D及其类似物在疾病预防、诊断及治疗方面的意义，促进临床合理应用。方法 通过文献分析，对该药物药理作用、血药浓度安全范围、临床应用现状等予以阐述。结果 维生素D受体（VDR）广泛存在于人体各组织中，维生素D及其类似物除了调节人体钙磷代谢和骨质钙化外，对全身各组织细胞都有广泛作用，与多种重要疾病有着密切关系。25（OH）D 3血浆浓度只有达到一定水平才能在预防治疗方面发挥作用，同时其血浆浓度的低下又预示者某些疾病的发生、发展情况。结论 维生素D及其类似物无论在药理学、治疗学还是临床诊断方面有着广泛而重要的意义。25（OH）D 3血药浓度检测纳入常规医学检查指标有助于临床疾病诊断和预防及个体化给药。

        【关键词】 维生素D及其类似物；血药浓度；临床意义

        近年来，随着研究的不断深入，人们对维生素D（VD）有了更多的认识，VD是所有生物活性物质中一个非常独特的成员，具有多种作用。它是维生素，但本质上是激素，还可能是细胞因子  [1] 。因为VD是来源于食物的必需营养物，而且人体需要量非常小，所以说它是维生素。它主要是在紫外线的照射下从皮肤内的7-脱氢胆固醇转变而来，然后随血液运行到全身发挥作用，所以属于类固醇类激素。人们逐渐认识到它具有更广泛的生理作用，除了调节钙磷代谢外，还具有抗增殖、抗分化、调节细胞凋亡、介导免疫反应、调节多种内分泌腺激素的分泌、调节造血组织造血的作用。这些功能是VD的类似物骨三醇（1，25-（OH）2D 3）通过与具有VD受体（VDR）的细胞相结合并经过一系列生理生化过程而起作用的。这些肾外来源的骨三醇，作用于细胞周围的某一部位，所以按照其作用也可以认为是一种细胞因子。无论如何，VD及其类似物在临床上的重要意义越来越受到人们的重视，如何更加科学合理使用将是我们现在面临的重要课题。

        1 VD的来源与生理作用

        1.1 VD的来源 VD主要以VD 3和VD 2两种形式存在，他们在体内发挥相似作用，其中VD 3占绝大部分。VD 2只能通过酵母菌及某些细菌体内麦角固醇转变而来，含量极其有限。VD 3则主要在紫外线B（UVB，波长270-300nm，最佳波长295-297nm）照射皮肤时由7-脱氢胆固醇转变而来，也可来源于食物。VD 3经过肝脏羟化作用变成25[OH]D 3，经过肾细胞再羟化成为1，25-（OH）2D 3（骨化三醇），1，25-（OH）2D 3通过与各种组织中的VDR相互作用发挥其生物学功能  [2] 。

        1.2 VD的生理作用 VD的常规生理作用主要是调节钙磷代谢和骨基质钙化作用，但是近年来，人们在30余种细胞及组织器官如小肠、骨骼、牙齿、肾脏、甲状旁腺、胰腺、B细胞、T细胞、角质化细胞、卵巢组织、乳腺上皮细胞、附睾上皮细胞、某些神经组织、早幼粒细胞及多种癌细胞中都发现了VDR的表达，推测1，25-（OH）2D 3系统参与了免疫应答、细胞生长、分化、凋亡等生理和病理学过程  [3，5] 。

        2 VD的作用机制

        VD与VDR结合后方能发挥生物学效应，VD可以促进钙和磷在肠道的吸收，以及肾小管对钙磷的重吸收，提高血中钙磷水平，在甲状旁腺激素及降钙素等激素的协同作用下，在骨基质上进行钙化作用，使骨质坚硬  [4] 。VD对钙磷的调节只是冰山一角，VDR是类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员。分布广泛，几乎遍布所有细胞的细胞核，用基因芯片检查在基因组中初步发现有2667个结合位点，最少可以明显地改变229个基因的表达。这可以解释为什么缺乏VD与多种疾病有关。由于VDR也存在基因多态性，可以解释个体对VD反应性的差别。VDR在没有配体存在的情况下，与共抑制子作用，结合在靶DNA的VD应答元件（VDREs）上，抑制基因转录。VDR与1，25-（OH）2D 3结合后，可引起构象改变和磷酸化，使其与共抑制子解离，进而与共激活子形成复合物，发挥激活目的基因转录的作用  [6] 。所以VD血浆浓度的高低直接影响VD和VDR的结合，间接影响受体基因的表达。

        3 VD与疾病

        VD的主要循环形式是25[OH]D 3，因其血清中的水平更能反映VD的摄入和转化，且其大部分在循环中更易测得，所以目前临床多以测量血清25[OH]D 3来反映血清VD水平。但在补充VD的时候，如果没有特殊说明，主要指VD 3。VD不足可导致如下疾病。

        3.1 心血管疾病 冠心病的病因及发病机制复杂，高血压、高血脂、高血糖、吸烟等均公认为其危险因素，近年来，国外许多流行病学和临床研究显示，VD缺乏和心血管疾病之间有很强的相关性，VD缺乏可致包括动脉粥样硬化在内的心血管病风险增大，有研究报道体内VD的不足与冠心病的发病具有相关性  [7] 。血液中25[OH]D 3只有达到43ng·ml  -1 时可以有效减少心脏病的死亡率，所以VD血浆浓度与冠心病发病的关系将对预防冠心病的健康产生深远影响。

        3.2 呼吸道疾病 目前普遍认为VD不足可以引起支气管哮喘。在秋冬季节，补充血液中的25[OH]D 3水平达到38ng·ml  -1 以上，可以显著减少上呼吸道病毒感染的发病率。接受充足的阳光照射有利于肺结核患者病情的改善作用，说明当25[OH]D 3的血浆浓度达到一定值时可以改善会吸道疾病。而且人体内VD对呼吸器官还有保护作用，有助于呼吸顺畅  [8] 。

        3.3 慢性肾病 VD缺乏在慢性肾脏病（CKD）患者中普遍存在，与治疗相关的主要涉及两方面：一是针对25（OH）D 3缺乏补充VD 2或D 3；另一是针对继发性甲状旁腺功能亢进给予1，25（OH）2D 3治疗。继发性甲状旁腺功能亢进（CKD）特别是伴有肾功能不全患者的重要并发症，其发病机制涉及高血磷、低血钙、1，25（OH）2D 3缺乏等多方面的因素。补充活性VD（骨化三醇）是重要的措施之一。可见及时监测血浆25[OH]D 3的水平可以诊断慢性肾病，也可以指导VD的摄入量，个性化给药可以更好的治疗慢性肾病。

        3.4 肥胖 肥胖及代谢综合症发病率的增加目前均是世界性的健康问题，发现VD水平不足可以导致代谢功能异常，与肥胖、糖尿病、心血管疾病相关。肥胖者易并发VD缺乏可能与以下几点有关，首先VD是一种脂溶性维生素，肥胖患者体内的VD更多的分布于脂肪组织而使血清VD水平相对下降，导致继发性甲状旁腺功能亢进。VD缺乏导致的甲状旁腺激素水平升高可以作用于脂肪细胞增加其钙离子内流，从而使脂肪细胞内脂质生成增加，而且1，25（OH）2D 3作用于VD受体可以抑制脂肪细胞分化的一些关键因子，所以VD水平下降可以导致更多的前脂肪细胞分化成脂肪细胞，从而增加体脂含量  [9] 。

        3.5 糖尿病 VD是一组内分泌激素，近年来的研究发现VD缺乏与1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他类型糖尿病之间均存在着密不可分的关系  [10] 。VD通过抑制炎症反应、抑制自身免疫反应、促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性及VD相关基因多态性等多种作用机制对糖尿病的发病及血糖的控制发挥着重要作用。VD价格低廉，容易获得，其安全性已得到长期的验证，对于心血管疾病、2型糖尿病及糖耐量异常的预防，VD补充将是社会经济价值较高的干预措施之一。

        3.6 肿瘤 VD缺乏或不足时，即25[OH]D 3低于20ng∕ml  -1 时，十几种癌症的发病率可能上升，而且也与癌症复发和转移有关，而且在体外实验也证明25[OH]D 3可以抑制癌细胞生长，促进癌细胞的分化和凋亡。尤其可抑制乳腺癌细胞增殖，并促进其分化和凋亡，乳腺癌患者体内VD水平随疾病进展而变化，晚期患者的血清1，25（OH）2D 3水平显著低于早期患者  [11] 。大量流行病学研究发现维生素D及其类似物在多种肿瘤预防和治疗中发挥着重要作用，许多研究者从分子的角度研究了这一作用的机制，发现维生素D通过对细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、对生长因子的等各种途径达到预防和治疗癌症的作用  [12] 。随着对VD类似物进一步的研究，在小剂量及不引起高钙血症的情况下，就能起到高剂量VD的作用，使其成为预防和治疗肿瘤很有前景的药物。随着研究的进一步深入，VD及其类似物将有可能在癌症临床治疗中发挥重大作用。

        3.7 骨质疏松症与肌无力  [13]  VD最常规的应用就是和钙一起用于预防和治疗骨质疏松和肌无力。临床发现必须补充至少700IU，并且使25[OH]D 3的水平达到40ng/mL，才能够对骨质疏松有一定的效果。此外，雄性激素低下也是本病发生的因素之一。跌跤引起骨折是老年人的常见病，其原因主要因为骨质疏松症、肌无力、共济失调，这三个因素都与VD缺乏有关。VD缺乏可以明显降低肌力和运动能力。分子医学研究指出，在肌纤维母细胞中含有大量的VDR，接受VD激素的信号。VD可以使肌肉组织的蛋白质合成增加，使肌纤维数目增加，肌纤维加粗，使肌肉强健有力。在临床上必须应用1000IU，使25[OH]D 3达到40ng/mL以上才能够见到效果。临床研究发现，对偏瘫老人每天应用VD1000IU，可以使其肌力明显改善。

        4 使用量不足、血浆浓度低下导致预防治疗失败

        现在多数专家把VD不足定义为血液中25[OH]D 3低于20ng/mL，21-29ng/ml  -1 为相对不足，正常人必须保持VD在30ng/mL以上才能满足健康的需求。当VD的补充量达不到治疗量时会导致疾病预防和治疗的失败，而确定VD的给药量显得尤为关键，借助于VD的血浆浓度监测是确定给药量的必要手段。所以加强VD的血浆浓度监测对于诊断、预防、治疗一些疾病意义重大，当人们清楚地知晓VD血浆浓度低下是导致多种疾病发生发展的重要因素或者疾病的表达导致VD血浆浓度不足的时候，对人类健康的重要意义将会使VD变得更有价值，不论因果关系如何，将VD血浆浓度检测纳入医学常规检查对于健康都是必要的。

        参考文献

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        [12] 陈莉莉，黄玲.维生素D及其类似物抗癌作用及机制研究进展[J].医学信息，2010，10：3055-3056.下载本文