真菌是院内感染常见微生物

严重真菌感染有迅速上升势头，真菌感染：一种日益严重的疾病

侵袭性念珠菌感染：发生率依然很高，曲霉菌: 日益严重的问题

•ICU中的感染增加

•阳性血培养的第四位病原体

•非白色念珠菌约占50%

曲霉菌病的三种临床表现

•限局型：曲霉球（Aspergilloma)

•侵袭型：侵袭性肺曲霉菌病(IPA)

•变应性支气管肺曲霉病（ABPA）

真菌感染的流行病学概况

•念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。

•许多感染是由多种念珠菌感染引起，而不仅只是白色念珠菌。

•念珠菌血症以白色念珠菌为主，但有下降趋势，其他非白念如：滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例约 50%

•非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。

•曲霉菌感染的发病率显著升高，死亡率更高。

•非曲霉菌感染增加，如毛霉菌等。某些曲霉菌（如土曲霉）在临床上对两性霉素B产生耐药性。

•真菌感染发生率迅速增加，死亡率高，是日益严重的问题。

侵袭性念珠菌感染的高危患者

潜在的危险因素包括： 

非中性粒细胞减少患者

• 急性肾功能衰竭

• 胃肠外营养    

• 抗厌氧菌药物

• 之前使用万古霉素

• 脂肪乳制剂

• 之前接受手术

• 留置三腔导管

中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症: 临床特征* 

2周内曾接受广谱抗生素治疗

2周内曾接受皮质激素治疗

30天内接受化疗

2个月内曾进行腹部手术

30天内曾进行静脉高营养

1周内曾有伴随感染

血培养阳性时放置

中心静脉导管 (CVC) 

非中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症: 临床特征*

2周内曾接受广谱抗生素治疗

2周内曾接受皮质激素治疗

30天内接受化疗

2个月内曾进行腹部手术

30天内曾进行静脉高营养

1周内曾有伴随感染

血培养阳性时放置

中心静脉导管(CVC) 

念珠菌感染的不典型临床表现

•各种抗菌治疗无效的发热或再次发热。

•病原体不明的发热

•粒细胞减少患者的发热。

•鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)。

•非典型的肺部侵润。

•原因不明的肝功能障碍。

•不明原因的精神或神志障碍。

•眼内炎

•干咳

•发热、皮疹和肌肉触痛。

侵袭性曲霉菌感染高危患者

•免疫抑制患者

•血液系统恶性肿瘤患者

•骨髓移植受者

•实体器官移植受者

•长期住院的危重病人

•HIV阳性个体

急性侵袭性肺曲霉病临床表现

发病初期25-33％的患者无症状

干咳、发热、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)

胸片表现为多样化、病程早期可无变化

以胸膜为基底的楔形病变伴空洞，结节状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影

高分辨CT检查有早期诊断的价值

肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成，肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致

侵袭性真菌感染的诊断标准

•侵袭性真菌感染（invasive fungal infections）的诊断标准一直存在争议。

•2005年7月，中国对血液病/恶性肿瘤患者IFI的定义及诊断标准达成共识。

•定义由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成。

•诊断分为3个级别：确诊、临床诊断及拟诊。

确诊IFI

•（一）深部组织感染

•1.霉菌：相关组织存在损害（镜下可见或影象学证据确凿），在针吸或活检取得的组织中，用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。

•2.酵母菌：从非黏膜组织用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦、黏膜组织），在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（切片以印度墨汁或染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

•（二）真菌血症

•1.霉菌：血液真菌培养呈阳性（不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属），同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

•2.酵母菌：血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

临床诊断IFI

•至少符合1项宿主因素，且可能感染部位符合1项主要（或2项次要）临床标准，1项微生物学标准。

拟诊IFI

•至少符合1项宿主因素，1项微生物学标准，或可能感染部位符合1项主要（或2项次要）临床标准。

宿主因素

•1.外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数<0.5×109/L且持续10天以上；

•2.体温>38℃或<36℃，且存在下列任何一种易感因素：①之前60天内出现过长期中性粒细胞减少（10天以上）；②之前30天内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；③患者同时患有爱艾滋病；④存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑤长期使用类固醇激素（3周以上）。

临床标准

•适合于以下各种情况的次要标准：持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效。

•1.下呼吸道感染：主要标准：CT检出以下任何1种渗出征象：光晕征；新月形空气征；实变区域内出现空腔。次要标准：下呼吸道感染症状（咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难等）。

•2.鼻及鼻窦感染：主要标准：影象学检查提示鼻窦部位侵袭性感染（窦壁侵蚀，或感染突入临近部位及颅骨基底部位的广泛破坏）。次要标准：⑴上呼吸道症状（流涕，鼻塞等）；⑵鼻溃疡，鼻黏膜结痂，鼻衄；⑶眶周肿胀；⑷上颌窦压痛；⑸硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。

•3.中枢神经系统感染：主要标准：影象学检查提示中枢神经系统感染（从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎；颅内脓肿或梗死等）。次要标准（脑脊液培养或镜检均未发现其他病原体及恶性细胞）：⑴局灶性神经症状和体征（包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等）；⑵精神改变；⑶脑膜刺激征象；⑷脑脊液生化学检查和细胞计数异常。 

微生物学标准

1.痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌（包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和防线菌属等）或新生隐球菌阳性；

2.鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，发现曲霉菌或隐球菌；

3.痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现曲霉菌或隐球菌；

4.支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性；

5.血液呈隐球菌抗原阳性；

6.无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌以外的其他真菌；

7.未留置导尿的情况下，连续2份尿液培养均呈酵母菌阳性；

8.未留置导尿的情况下，尿检见念珠菌管型；

9.血培养呈酵母菌阳性；

10.肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）无法培养出任何致病菌。

治疗

•预防治疗

•经验治疗

•临床诊断的治疗

•确诊后的治疗

预防治疗

•指在真菌感染高危的患者中，预先应用抗真菌治疗。

•适合进行预防性治疗的患者群包括：接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素的患者/淋巴瘤接受利妥单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。

•预防治疗的疗程以2~4周为宜。

•推荐使用药物：伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。

经验治疗

•IFI的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定的时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡。为此，经验性抗真菌治疗显得尤为重要。

•经验性治疗是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但3~7天后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌药物。

•推荐治疗药物：一线用药：伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑；二线用药：伏立康唑、卡泊芬净。

临床诊断的治疗

•两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗。

•推荐治疗药物：应根据临床推断的致病菌种决定用药，可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑，也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。

确诊后的治疗

•根据致病菌种决定

IFI常见真菌治疗药物

两性霉素B

•适应症：可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI感染以及IFI经验治疗。

•用法与用量：静脉给药，每天0.5~1.0mg/kg。

•注意事项：传统的两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应。

两性霉素B脂质体

•适应症：IFI的经验及确诊治疗；无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者。

•用法与用量：起始剂量为每天1mg/kg，经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg，确诊治疗为每天3或5mg/kg，静脉输注的时间不应少于1h。

•注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能。

伊曲康唑

•适应症：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI感染以及IFI经验治疗，曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。

•用法与用量：①IFI的确诊、拟诊和经验治疗：第1~2天，200mg，静脉注射，每天2次；第3~14天，200mg，静脉注射，每天1次；每次输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IFI的预防治疗：每天5mg/kg，疗程一般为2~4周。

•注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监护，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通道。应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物之间相互作用。

氟康唑

•适应症：非粒细胞减少患者的深部念珠菌病；艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的预防，对曲霉菌病无预防效果。

•用法与用量：①侵袭性念珠菌病：200~400mg/d，若氟康唑治疗5天后，患者仍不能退热，或出现其他症状的缓解，则应改用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防：50~400mg/d，疗程不宜超过2~3周。

•注意事项：最常见的不良事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能，存在药物相互作用的可能。

卡泊芬净

•适应症：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病。

•用法与用量：第1天70mg，之后50mg/d，输注时间不得少于1h，疗程依患者病情而定。

•注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药。

伏立康唑

•适应症：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等。

•用法与用量：①负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在1~2h内输完，输液浓度不得超过5g/L。②维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12h1次。③治疗不耐受者：将维持剂量降至3mg/kg，每12h1次。

•注意事项：中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到30%以上。伏立康唑亦可发生药物间相互作用。下载本文