自从成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR）信号通路在40年前被发现以来，人们发现该通路在类型广泛的各种细胞中着基础性的细胞活动。FGFRs调节发育，动态平衡，以及修复过程，并涉及多种障碍和疾病；实际上，FGF-FGFR信号传递在发育过程，动态平衡过程，或是肿瘤生成过程中出错的话，就有很大可能产生严重的后果，所以仔细地控制这条通路就十分关键。本篇回顾中，我们讨论了近期FGF领域的进展，重点讨论了FGFR信号传递是如何在正常细胞中工作的，它是如何出错的，它是如何频繁作出妥协的，以及它是如何作为治疗靶点的。

FGF生理学和病理学概论

FGFs是一个家族，含有18种信号因子，以局部形式或激素形式发挥作用，其作用途径是通过四种FGF受体酪氨酸激酶（RTKs），引出一系列环境依赖性细胞结果，包括增殖，生存，迁移，以及分化。FGFs对于各种发育和动态平衡过程十分关键，并且在修复反应中也起着原始驱动者的作用。已经知道其固有的复杂性及其在生理过程中所起的关键作用，FGF家族中的功能异常会引起各种发育障碍，并且人们不断发现它是癌症中的一种驱动力量。FGF家族的管制撤销可以采取多种形式，包括受体扩增，激活突变，基因融合，以及同工型受体转换，它代表了一种独特的挑战，为了将FGF功能转为正常，需要克服这一挑战。

在本回顾中，我们讨论了近期研究，这些研究强调了一些新观点，关于FGFs信号及其在发育，动态平衡以及修复过程中的新作用。我们也讨论了一个正在扩展的领域，即FGF信号传递在癌症中是如何出错，以及如何频繁出错的。最后，我们讨论了人们采用的许多针对畸变FGF信号传递的有趣方法，以及目前在临床试验中这些方法是如何被执行的。

FGF信号传递及

18种FGFs分为5个旁分泌亚家族以及1个内分泌亚家族（1）。旁分泌FGFs在局部发挥作用，在从器官发生到组织动态平衡的大量过程中均有涉及，而内分泌的FGFs作用更为全局化，在各种代谢过程，比如葡萄糖代谢及磷酸盐动态平衡中均有涉及（1）。FGFs通过FGFR酪氨酸激酶发出信号，这种激酶分为四种信号亚型。FGFRs由三个细胞外免疫球蛋白（Ig）样区，与一个细胞内激酶通过一种跨膜α-螺旋相连而组成（Fig.1A）。将FGFRs的细胞外Ig样区1~3分别剪切掉可产生‘b’和‘c’同工型，它们的组织分布及配体特异性是不同的（2）。还存在第5种亚型，FGFRL1，它缺乏细胞内激酶区，但仍然可以结合FGFs（3）。缺乏FGFRL1的小鼠表现出各种畸形，包括骨骼和心脏缺损（4）。有趣的是，缺乏FGFRL1胞内部分的小鼠并不表现出这些异常中的任何一种，提示FGFRL1可能以诱饵受体的形式发挥作用（5）。但是，其他人已经揭示FGFRL1有信号功能，它在胰腺β细胞中通过募集（recruitment）磷酸酶SHP-1增强了基础性ERK信号传递。

旁分泌FGFs利用肝素硫酸化糖蛋白（HS）作为结合伴侣，它稳固了受体-配体结构并增强了对蛋白水解的抵抗，同时了这些FGFs在其初始释放位置的作用（7）。内分泌FGFs与HS间相互作用比较微弱，因此使得它们能从其释放位置扩散开去，进入循环，在循环系统中它们以激素形式发挥作用（8）。内源性FGFs不与HS结合，取而代之的是在其受体结合处形成Klotho共受体（8）。因此，与其相应结合伴侣之间的相互作用产生了对不同FGF家族成员作用的紧密控制。事实上，移除掉旁分泌FGF与HS结合的能力，同时将其C末端换成内分泌FGF的末端以促进Klotho结合，将会使得旁分泌FGF以内分泌形式发挥作用（9）。人们也发现Klotho共受体抑制旁分泌FGFs的作用，提示表达Klotho的细胞对旁分泌FGF刺激敏感性降低（10）。

FGF的结合使受体发生二聚化并增高了激酶活性，引起受体上存在的7个酪氨酸残基依次发生磷酸化（在FGFRL1中，是Y463，Y583，Y585，Y653，Y654，Y730以及Y766）（Fig.1A）（11）。这些残基依次募集并活化许多信号传递，包括磷脂酶Cγ（PLCγ）（12），有丝原活化蛋白激酶（MAPK）（13），信号转导与转录激活因子（STAT）（14），以及磷酸肌醇3激酶（PI3K）（15），这控制着许多细胞事件，包括增殖，迁移以及生存（Fig.1B）。

FGFR信号传递受许多因子，这些因子在FGFR级联反应中的某些成分中进行负反馈（Fig.1C）。这些成分包括泛素连接酶Cbl的募集，它靶向FGFR以进行内化（internalisation）（16）。进一步的反馈抑制源自对负性者MAPK磷酸酶3（17），sprouty蛋白（18），以及Sef（FGF基因的相似表达）（19）的诱导。除了性蛋白的募集，FGFR被ERK直接磷酸化也能减少FGFR信号，因此以负反馈环的形式起作用（20）。这里也存在各种机制以避免受体的异常活化。在缺乏刺激的情况下，二聚化的Grb2通过其SH3区被募集到FGFR2的C端。Grb2的募集促进了受体的二聚化以及磷酸化，没有任何后续信号转导（21，22）。Grb2的这一结合位点与PLCγ共享，它与Grb2竞争受体的结合。但是，和Grb2不同的是，PLCγ募集到这一位点引起细胞活性增高，提示Grb2表达失衡可能促进病理上的FGF信号，即使是在缺乏配体结合的情况下也是如此（23，24）。尽管这一现象仅在FGFR2中被揭示过，但在其它FGFRs中可能也存在同样的机制。

FGFR信号传递产生的结果可以依赖于活化配体，不同的FGF配体通过同样的受体诱导产生不同的细胞反应。举例来说，FGF10和FGF7都通过FGFR2b受体产生信号，FGF10促进了一种迁移反应同时了增殖，而FGF7诱导产生一种更明显的增殖性，非迁移性反应（25）。由FGFR2介导的这一细胞行为上的区别似乎是由配体结合后内化受体的命运所产生的。在受FGF10而不是FGF7激活后，FGFR2在Y734残基上磷酸化；这一磷酸化位点募集了PI3K的p85亚单位以及SH3区结合蛋白4（SH3BP4），然后依次募集并起始受体循环机制。若无这一磷酸化过程而活化，即受FGF7刺激或受体突变形成后，取而代之的就是促进受体的降解，因此产生与FGF10不同的信号结果（25）。

FGF配体之间对HS结合亲和力的内源性差异，也可以提示组织中的信号结果。在表皮组织比如说唾液腺的分支形态发生过程中，HS在分支位置处产生，形成一个浓度梯度，特化出了FGF10结合的位置。将FGF10诱导表皮细胞集体迁移的作用局限化，从而促进分支的延长。将这种HS的浓度梯度移除，或减弱HS与FGF10结合的能力，会引起组织中的FGF10均一地发挥作用。这促进了一种与FGF7不同的表皮出芽反应，FGF7与HS结合的能力也是减弱的（26）。

除了传统的信号转导途径，FGF和FGFRs还可以通过转运到细胞核中来细胞事件（27）。人们早已知道RTKs局限于细胞核（28），但其功能意义直到最近才被人们所检测。在乳腺癌细胞系中，FGFR1在FGF10刺激后可以转移到细胞核，在细胞核中该受体可以激活涉及细胞迁移的那些基因的转录（29）。此外，人们已经揭示出在胰腺星形细胞中FGF2和FGFR1转移到细胞核里，在细胞核中它们可以影响细胞的迁移与增殖（30）。人们还发现FGFR1在细胞核中的局限化能促进神经细胞发育（31，32），以及神经突长出（33），这一现象于FGF的刺激。

FGF1转运到细胞核中需要受体结合，但不依赖受体激酶的活性（34）自内化之后，FGF1逃逸到细胞液中，并进入逆行过程，穿过内质网，最终利用核转运蛋白α1和β1进入细胞核（35）。相比之下FGFR利用何种通路进入细胞核尚不清楚。在FGF10刺激后，FGFR1要在细胞核中局限化，需要经蛋白酶细胞毒素B（Granzyme B）裂解（29），不过在细胞核中也识别出了完整长度的FGFR1。但是，完整长度的FGFR1有能力进入细胞核，不依赖FGF的刺激（33）。

除了经典的FGF配体外，还有4种因子（FGF11-14）与经典FGF配体有同源片段，但无法激活FGFRs，并且也不是被细胞分泌出来的（36）。人们发现这些FGF同源因子（FHFs）不是通过FGFRs起作用，而是调节钠通道和钙通道（37，38，39），在这些通道处它们可以影响突触传递与心脏节律。

FGF轴在发育中功能异常

哺乳动物发育的所有阶段，从内胚层形成到器官发生，肌肉发生与肢体形成（40），均涉及到FGFs。因此，在许多发育障碍中都发现了FGFRs上的突变，这些发现相应地带来了关于FGF信号传递在发育过程中所起作用的新了解。

骨骼形成异常，特别是颅缝早闭和软骨发育不全，与FGF信号畸变有关（41）。Apert综合征是颅缝早闭最严重的表现形式之一。大部分患者的FGFR2中Ig区Ⅱ和Ⅲ之间的连接部分有两种突变中的一种，突变改变了受体的配体特异性（42，43）。相应地，表达这些FGFR2突变的小鼠，S252W，表现出类似Apert综合征的表型（44）。这些特征中的一种——骨骼生长受损——可以通过抑制MAPKs来逆转，提示这些通路控制了FGFR2的下游从而了骨骼发育（45）。深入研究已经提示了S252W的FGFR2突变增强了颅骨组织中的FGF10和FGFR2b的表达，这就相应地促进了颅骨冠状缝的过早融合（46）。有趣的是，携带有S252W突变的可溶解FGFR2可以避免从突变FGFR2小鼠中颅骨组织的融合，似乎是因为FGFR2充当了FGF10的配体陷阱，并/或干扰了FGFR2b信号传递（46）。

在除了骨骼形成异常之外的其它发育障碍中也可见到FGF信号传递突变。Kallmann综合征是促性腺激素分泌不足性腺机能减退的一种表现形式，表现有嗅觉丧失，与FGFR1的功能丧失型突变有关（47）。第二个Ig环上的突变造成了功能的丧失，引起受体的构象改变，使HS和FGF配体的结合减弱（48）。在FGF8中也发现了其它功能丧失型突变，这种突变既引起生长激素促性腺激素释放减少，也引起垂体缺陷，这可能参与了Kallmann综合征以及相关疾病的形成（49，50）。

FGF信号传递的缺损可能在其它突变之后继发性出现，并参与形成发育障碍。P63sterile acid模体上的一处突变会影响蛋白质相互作用，在Hay-Well综合征患者身上可以发现这种突变，Hay-Well综合征是一种外胚层发育异常（51）。携带这种p63突变的小鼠能反映人类的这种疾病，并且表现有FGFR2和FGFR3转录水平降低（52）。这一受损的FGFR信号传递据实验提示，与p63突变小鼠中存在的自我更新表皮细胞的减少有关（52）。

与经典FGFs一样，FHFs在遗传障碍中也有涉及，向人们显示出它们是如何离子通道的。据报道在Brugada综合征患者身上发现了FGF12的一处突变，这种遗传病的特点是心脏电生理异常。FGF12中的这种突变减少了其与心肌细胞上钠通道的结合，引起动作电位幅度降低（53）。

组织修复与再生过程中的FGFs

FGF及其受体在组织修复与再生过程中的重要性已经被人们很好地记录了下来。同时人们也描述过这些蛋白质在各种组织中的涉及情况，本篇回顾中，我们主要关注在皮肤，肝脏以及肺脏中这些分子的关键作用。

皮肤

高效的创面恢复对于皮肤完整性的维持十分关键。修复过程受各种细胞因子与生长因子的精密，FGF家族及其受体特别重要。FGFs7，10以及22，可以同时激活FGFR1b和2b，在正常皮肤和创伤皮肤中均强烈表达，对于表皮屏障的维持十分关键（54）。这些受体的活化可以是自分泌的，FGF22既是如此，或是旁分泌的，FGF7和FGF10来自表皮成纤维细胞以及γδT-细胞（54，55）。对小鼠的研究显示γδT细胞是另一种配体FGF9的关键来源，这种配体对于创伤诱导的毛囊新生必不可少（56）。这些有意思的数据显示FGF9源自创伤处的γδT细胞，诱导了Wnt信号传递，之后FGF9在创伤处成纤维细胞中表达，使得再生皮肤中的毛囊重新形成。

人们发现FGF7在创伤修复中显著上调（57），并且那些在角化细胞中表现出FGFR2b显性负相的小鼠，表现出严重的创口上皮再形成的延迟（58），这确定了FGF信号传递在皮肤修复过程中的重要性。FGFR1和FGFR2在角化细胞中功能上的重要性已经在许多动物实验中研究过了。在皮肤中特异性删除FGFR1和FGFR2引起创口上皮再形成的受损，这是因为增殖减弱，以及在确定接触焦点方面出了问题（59）。尽管FGFR1单独敲除没有产生明显的表型，但在角化细胞中双敲FGFR1和FGFR2会引起一系列严重的表型结果，包括毛发丢失，屏障功能缺损，过度增殖，以及炎症（59）。由角化细胞分泌的细胞因子分布情况发生变化会吸引免疫细胞，造成进一步的炎症前细胞因子和生长因子的产生，表皮成纤维细胞中一种纤维化前期表型引起不断进展的表皮纤维化（59）。这些数据强调了皮肤中基质-上皮之间相互作用的重要性，以及高效FGF信号传递在预防皮肤炎症及后续纤维化过程中的关键作用（54）。与其在角化细胞中的作用不同，FGFR1和FGFR2也能通过驱动损伤诱导性血管形成，支持修复过程，从而影响表皮的修复（60）。

肝脏

哺乳动物中肝脏是惟一一个能在损伤后完全再生的器官。肝功能可以完全重建，这是由诸如毒物诱导性坏死，手术或病毒感染等损伤后启动的一系列已经了解得比较清楚的信号通路级联反应所造成的（61）。

肝脏FGFR2b的表达在肝脏再生过程中的重要性已经确认得比较清楚（62）。肝部分切除（PH）是研究肝脏再生的最常用方法。在表达显性负相FGFR2b的转基因小鼠中，接受了PH的突变小鼠显示出肝脏增殖能力下降（63）。利用肝脏中同时缺乏FGFR1和FGFR2的小鼠进行的进一步研究显示在PH后生存能力下降，这是因为对麻醉复合物以及肝脏损伤后代谢副产物的解毒能力都下降的缘故（）。

有趣的是，FGFR1和FGFR2在PH后起着不可或缺的细胞保护作用，而同时FGFR4起着相反的作用。FGFR4敲除小鼠在使用四氯化碳做的毒物诱导性肝损伤后再生能力正常，但纤维化增加（65）。缺乏FGFR1和2或是FGFR4的肝细胞在PH后的增殖能力是相同的，而表达显性负相FGFR2-Ⅲb的小鼠肝脏中的结构显示出明显减少的肝细胞增殖能力（63）。这提示肝脏中存在的任一FGFRs的信号都足以支持细胞的增殖，但在肝脏再生的另一个方面，不同FGFRs的作用是有差异而不可或缺的。FGFR1/2和FGFR4之间的区别可能反映了信号传递上的变化，这是因为FGFR4与其共受体β-Klotho相互作用（66）。

在配体方面，已经发现FGF7是支持肝祖细胞龛的一种必需信号，因此促进了肝脏的再生（67）。在了解到FGFR信号转导途径在麻醉剂解毒方面的重要性之后，新型辅助FGF7治疗方案可以成为肝大部切除术后患者的一种非常有用的方法（）。FGF15在胆酸动态平衡中起重要作用，对肝的再生十分关键，FGF15敲除小鼠在PH后表现出高死亡率（68）。

肺脏

组织修复中常常出现发育信号传递机制的再激活。在肺脏中揭示了这一点，其中在发育上很重要的FGF，Notch，以及Wnt途径在损伤后都普遍上调了（69）。事实上，人们已经揭示了活体中损伤后的Wnt-FGF10-Notch信号传递轴对肺内气道再上皮化过程的重要性（70）。在萘损伤3天后的小鼠中观察到Wnt7b的再激活。平滑肌对Wnt信号传递途径的反应是FGF10表达程度增加。FGF10信号传递途径转而上调各种细胞群中的Notch途径，引起气道的再上皮化。上皮-间质-上皮信号传递揭示了组织修复过程中细胞间相互交流的重要性。

FGFR信号传递途径在肺纤维化中的作用很复杂。FGF9涉及到肺的纤维化，可能是一个潜在驱动者（71），并且已经发现在的小鼠模型中，抑制FGFR信号传递途径可以改良博来霉素诱导的肺纤维化，这种抑制既作用在FGFR上，也改变了生长因子β信号传递途径（72）。但是，骨髓源性干细胞中表达的FGF7减轻了博来霉素诱导性肺损伤（73）。同时还发现博来霉素或萘诱导性损伤后，修复过程中涉及FGF2。缺乏FGF2的小鼠在博来霉素损伤后表现出炎症反应延长，并且其上皮完整性的恢复能力明显减弱（74）。

癌症中的FGF信号传递途径

正如FGF信号传递可以促进细胞的生存，增殖以及迁移，它在癌症中也有突出的作用（75）。FGF信号传递可以直接引导肿瘤主体的生长，也涉及到一小群乳腺肿瘤细胞的功能，这群细胞称为肿瘤起始细胞（TICs），它驱动着肿瘤的起始与生长（76）。乳腺TICs与非TICs相比，高表达FGFR2，在乳腺癌的鼠科异源移植模型中，敲除或抑制FGFR2会引起TIC自我更新能力下降和肿瘤生长下降（76）。此外，在晚期前列腺癌细胞和出现在骨中的成骨细胞之间的正反馈循环中涉及FGFR1。这一相互作用造成了骨转移病变，对基于FGFR的治疗方法比较敏感（77）。已经证明许多癌症需要通过FGF信号传递的失调来获得其畸形生长与侵袭特性，这种失调可能通过数种机制来实现（Fig.2）。

受体扩增

近期的meta分析报导在所有癌症中FGFR扩增的的总体相关性，FGFR1是11%，FGFR2是4%（Fig.3）。此外，FGFR1或FGFR2其中任何一种的扩增，与预后不良有关（78）。因此不奇怪的是有FGFR扩增肿瘤的患者与那些有非扩增肿瘤的患者相比，对FGFR导向性治疗方法反应更好（79，80）。一个例子就是在肺鳞状细胞癌中，约22%有FGFR1扩增，对FGFR导向性治疗方案敏感性增强。但是，和总体癌症统计数据相反，这些鳞状细胞癌中FGFR的扩增。

受体突变

人们已经在许多癌症中识别出了FGFR的突变（Fig.4）。举例来说，FGFR2中的两处点突变会引起受体激酶活性增强，这两处点突变在乳腺癌中已经有描述（82）。在肺部表达这些同样的FGFR2突变的p53删除小鼠，发生的腺癌对FGFR特异性抑制剂敏感（83），强调了这些突变的功能影响。人们也报导过FGFR2上的单核苷酸多态性，与乳腺癌的不良预后有关（84，85）。有趣的是，有人假设过这种受体不是在癌细胞中起作用，而是在基质成纤维细胞中起作用，在那里它们促进FGF10的大量产生（86）。

据报道在70%的非肌肉侵袭性膀胱癌中有FGFR3突变，并与预后良好有关（87）。尽管FGFR3突变在肌侵袭性膀胱癌中不常见，但在约45%的这类癌症中还是发现了FGFR3扩增并与应用辅助化疗患者预后不良有关（88）。FGFR3突变与PI3K信号传递增强有关（）。相应地，膀胱中表达FGFR3突变的PTEN删除小鼠，PI3K信号传递因此而增强，表现出泌尿细胞增殖加强以及肥大，展示了FGFR3突变在膀胱癌中的功能作用（90）。在约40%的多发性骨髓瘤中也发现了FGFR3突变，这引起受体表达增强和预后不良（91）。

在约6%的横纹肌肉瘤患者中有FGFR4突变活化，并与肿瘤的晚期阶段和预后不良有关（92，93）。在横纹肌肉瘤细胞系中敲掉FGFR4会降低肿瘤的生长，并且在异种移植模型中向肺部的转移会降低（93）。

基因融合

人们已经记录过在许多癌症中基因融合涉及到FGFRs，并能促进癌症的生长（94）。FGFR1和FGFR3已经识别出的常见的融合伴侣是转化酸性超螺旋1（transforming acidic coiled-coil 1，TACC1）和TACC3，在膀胱癌的一个亚型（95），非小细胞肺癌（96），以及多形胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme）中描述过它们（97）。这些融合蛋白促进了结构性激酶的活性，但没有PLCγ的募集，这增强了细胞的增殖与致癌性转换（95，97）。FGFR3-TACC3融合蛋白的表达在性mRNA miR-99a一处结合位点丧失的情况下得到增强（98）。在许多癌症中识别出了FGFR1，FGFR2和FGFR3的其它融合伴侣，相关性各异（99，100）。普遍来说在含有这些融合的肿瘤中识别出来的所有融合蛋白对FGFR抑制剂的敏感性都增高。

同工型开关/自分泌刺激

上皮细胞主要表达Ⅲb受体同工型，而基质细胞表达Ⅲc。在肿瘤微环境中，据报道肿瘤细胞采用了非典型受体同工型的表达，因此使细胞对本来不会敏感的FGFs刺激变得敏感。同工型开关的重要性首先在前列腺癌中确认（101）。最近，由转化生长因子β诱导的，从FGFR2b到FGFR2c的同工型开关，在乳腺癌细胞中被报导。被打开的FGFR2c使细胞对FGF2敏感，使其能够表现出更有侵袭性的表型（102）。人们记录过许多上皮肿瘤中的FGFR2c表达，它们的表达增强了细胞的增殖与迁移（103-105）。实际上，活体模型中过表达FGFR2c的胰腺细胞系表现出肿瘤生长增强（103）。

癌细胞可以产生FGFs，以一种自分泌循环的形式向细胞自身发信号以促进生长和侵袭性。举例来说，鳞状细胞癌细胞系可以用FGF2配体诱捕剂进行抑制，能够有效地切断FGF2/FGFR1自分泌环（106）。在表皮中条件性删除磷酸酶PTEN会引起小鼠皮肤肿瘤自发性形成（107）。PTEN的丧失增强了mTOR信号传递和FGF10的产生，驱动表皮细胞增殖。通过在表皮中删除FGFR2可以消除这种畸形生长，显示出PTEN删除可以产生FGF10自分泌循环（107）。人们也报导过前列腺癌中的FGF19的自分泌环（108）。如同对癌症细胞生长的促进一样，人们也识别出这一FGF自分泌环的出现是肿瘤细胞系发生药物抵抗的一种机制（109，110）。

FGF导向性治疗方法

已知FGF信号传递在多种病理过程中的重要性，人们做了大量的工作来定位这一途径，产生了许多已经进入临床的治疗方案，还有许多在积极开发中（Table 1）。在开发FGF靶向性疗法的兴趣推动下，已经产生了许多不同的方法（Fig.5）。

激酶抑制剂

针对RTKs酪氨酸激酶区的小分子抑制剂在FGFR导向性治疗方法中被研究得最深。这些复合物的靶标非常混乱，常常攻击FGFR之外的RTKs。比如说，AP24534（Ponatinib）主要针对BCR-ABL（IC50 = 0.37nM），较少针对FGFR（比如FGFR1IC50 = 2.2nM）（Table 2）（111）。尽管如此，广谱酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能够有效抑制一组FGFR扩增的癌细胞系的增殖，提示它们对含有FGFR突变的癌症可能有用（112）。在近期的临床试验中反映了这一点，报导称广谱TKIs，TKI258（Dovitinib），以及E3810（Lucitanib），对含有FGFR扩增癌症的患者而言反应更好（79，80）。这类复合物中有八种现在在做临床试验（Table 1），Ponatinib已经被证明对慢性髓性白血病有效，Nintedanib对非小细胞肺癌顺应性好。尽管这些抑制剂在广泛本质上对治疗有好处，能影响多种通路比如FGFR和血管内皮生长因子受体的通路，但这也会引起它们中许多物质表现出特别严重的毒性情况。值得注意的是近期暂时撤下了Ponatinib，因为服用者的间或致死性动静脉栓塞发生率高（27%）（113）。新出现的酪氨酸激酶抑制剂类型可能会克服这些不利的血管副作用，新型的TKIs主要抑制针对FGFRs的敏感性增强，而不是针对其它RTKs。目前，有六种FGFR选择性TKIs在做Ⅰ/Ⅱ期临床试验，大部分是对固体肿瘤的，在临床前模型中已经显示出很有希望的抗肿瘤作用（Table 1）（114-116）。有些不足为奇的是，这些FGFR选择性TKIs对表现有FGFR突变的癌细胞系更加有效（117~119），提示临床上应该对表现FGFR突变或扩增的肿瘤患者应用此类药物。这些复合物还展现出可以避免跟广谱TKIs有关的那些血管副作用，但是，它们会通过干扰激素FGFR23信号传递，诱导高磷血症（120，121）。

正位受体结合

小分子抑制剂之外的另一种选择可能是更好的选择，这种选择对特定FGFRs的作用更直接，从而避免了潜在副作用。以抗体为基础的各种方法能对特定FGFR同工型产生有效地封锁。早期用抗FGFR1抗体所做的努力很有效，但在临床前阶段中，由于抗体会在受治疗的猴子和小鼠的下丘脑中累积造成体重迅速减轻，从而使整个方案失败（122）。针对其它FGFRs已被证明更为成功，有一种针对FGFR3的抗体在膀胱癌和多发性骨髓瘤小鼠模型中能产生抗肿瘤作用，没有明显副作用（123）。一种更进一步的抗FGFR3抗体MGFR1877S目前已经在做针对固体肿瘤和多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床试验（Table 1）。此外，一种FGFR2引导的抗体GP369已经被发现能减弱含FGFR2扩增异体移植肿瘤的生长（124）。基于抗体的治疗方法对除了癌症之外的疾病也有效：一种抗FGF23抗体KRN23，已经在做针对X连锁低磷血症的Ⅱ期临床试验（125）。

其它方法包括FP-1039，这是一种FGF配体陷阱，由FGFR1c胞外部分与Fc的IgG1区融合组成。FGFR1c受体的使用允许人们针对有丝期的FGF配体而不影响激素性FGFs，因此在肺癌和子宫内膜癌模型中能够产生抗肿瘤活性而毒性较小（126）。FP-1039现已进行针对固体肿瘤的Ⅰ期临床试验。其它的配体陷阱，使用的是FGFR3的胞外部分，在软骨发育不全小鼠模型中有效，这种小鼠受过基因工程改造，在FGFR3上有一处致病突变引起配体介导性活化延长，以及骨骼方面的异常。从出生后接受FGFR3配体陷阱的软骨发育不全小鼠其软骨分化和增殖增强，生存增强，未见明显毒性（127）。另一种模型利用多能干细胞来模拟软骨发育不全中的软骨功能障碍，该模型中他汀类药物治疗引起突变FGFR3降解，造成信号传递减少，保存了软骨细胞的分化（128）。

变构受体结合

FGFR信号传递的一种小分子变构调节剂SSR128129E也已经被人们描述过（129）。SSR128129E可以调节多种FGFRs的信号传递，促进一种FGF：FGFR复合物的形成，这种复合物是没有内化的，因此了信号的输出（129）。治疗上，SSR128129E已经显示可以降低胰腺癌小鼠模型中肿瘤的表达，也能减轻关节炎模型中的炎症（130）。此外，SSR128129E在小鼠中没有表现出副作用的诱导，提示这种方法可能比传统TKIs更好。

结束语

现在到哪里了？剖析经典的信号传递途径仍然有价值，但新型信号传递机制，包括与其它信号传递途径之间的相互沟通，FGFs的内分泌作用，以及FGFRs的细胞核作用是人们兴趣不断增长的区域。

治疗方法在飞速发展，但这会给它们在这一领域带来新的挑战：怎样对适于进行这种治疗的患者进行筛检和分层，监视治疗反应该用什么生物标志物，驱动FGFR抑制抵抗的机制是什么，在生理相关背景下解决FGFR信号传递该用什么模型。

FGF领域正在发展出很多有意思的方向，这强调了正确的细胞间相互交流的重要本质。我们对这一信号如何走偏的理解不断增长，加上对新型抑制剂走向临床的期盼，为FGF研究带来了光明的未来。下载本文