* E-mail: hliu@mail.shcnc.ac.cn
Received April 16, 2009; revised August 6, 2009; accepted September 7, 2009.
国家高技术研究发展计划(“863”计划)(No. Grant 2006AA020602)资助项目.478有机化学V ol. 30, 2010
细胞的融合(fusion)-进入抑制剂; 病毒RNA的逆转录(reverse transcription)-核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs); 前病毒DNA 的整合(integration)-整合酶抑制剂(integrase inhibitor, IN); DNA的转录(transcription); 病毒蛋白质的表达(translation), 病毒的组装(viral as-sembly), 以及病毒粒子的发芽和成熟(budding and maturation of HIV virion)-蛋白酶抑制剂(protease inhibi-tor, PI)[1]. 抗艾滋病药物的靶标主要就是针对这些环节中所涉及到的酶和受体, 例如HIV逆转录酶, HIV蛋白酶, HIV整合酶等, 相应地分为: 进入抑制剂、细胞趋化因子受体5 (CCR5)拮抗剂、核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等.
2 抗艾滋病药物的研究现状
目前, 美国食品和药品管理局(FDA)批准用于HIV- 1感染者临床治疗的药物主要有5大类: 核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂. 而在很长一段时间里, 抗HIV药物主要是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂.
2.1 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)
核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine)、扎西他滨(zalcitabine)作为第一类上市的抗艾滋病药物, 在艾滋病的临床治疗上占有很重要的地位, 而且现在仍是联合疗法组合单元, 但核苷类逆转录酶抑制剂会引起宿主细胞线粒体损坏, 毒副作用大, 而且长期单独用药促使病毒迅速产生抗药性[2].
2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)
非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevimpine)、地拉韦定(delavirdine)等被美国FDA批准用于临床治疗, 已作为一线治疗药物. 但这类药极易产生抗药性, 一旦形成抗药性, 就会影响整类药的应用. 此外, 尤其在有NRTI抗药性的情况下, NNRTI抗药株的出现增加了治疗的难度[3].
2.3 蛋白酶抑制剂(PI)
蛋白酶抑制剂大多是肽类似物, 使用时通常会出现高给药剂量、毒性和耐药性等方面的问题, 代表药物有沙奎那韦(saquinavir). 非肽蛋白酶抑制剂替拉那韦(tipranavir)和地瑞那韦(darunavir)分别于2005年和2006年首次在美国上市. 尽管毒性仍然是这一类药物不可回避的问题, 但由于它们具有全新的分子结构, 能与蛋白酶的保守残基相结合, 因此可以将病毒耐药性发生的几率降至最低[4].
2.4 进入抑制剂(entry inhibitor)
2003年第一个进入抑制剂恩夫韦地(enfuvirtide)上市, 改变了长久以来抗艾滋病药物市场只有逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的局面. 2007年辉瑞公司Maraviroc被FDA批准上市, 它是特异性的细胞趋化因子受体5 (CCR5)拮抗剂, 是一种具有全新作用机制的药物. CCR5是HIV入侵机体细胞主要的辅助受体, HIV通过CCR5来入侵细胞, 而抑制CCR5, 可以阻止艾滋病病毒进入人体细胞.
3 整合酶抑制剂(integrase inhibitor)
高效抗逆转录病毒治疗(highly active anti retroviral therapy, HAART) 是目前治疗艾滋病的有效手段. 但由于HIV的DNA复制缺乏保真性, 容易发生突变而产生对抗HIV药物的耐药性, 临床上迫切需要寻找更多作用于不同靶点的抗HIV药物. 正是由于作用靶点不一样, 整合酶抑制剂不受目前因化疗所产生的耐药性的影响. 近年来, 整合酶抑制剂作为一类有前途的治疗艾滋病的药物为人们所关注, 对整合酶抑制剂的研究异常活跃.
3.1 整合酶的作用机制
HIV整合酶是以HIV复制所必需的3个基本酶之一的整合酶作为靶标. HIV利用该酶将自己的遗传物质整合到受感染的细胞中, 这一整合过程包括两个步骤: 3'-加工(3'-processing)和链转移(Strand transfer, ST). 3'-加工指整合酶与在细胞质中病毒的双链DNA结合, 形成一个整合前复合物(pre-integration complex, PIC), 然后在3'末端切下两个核苷酸, 露出自由羟基3'-OH. 链转移指整合前复合物(PIC)被转运到细胞核中, 整合酶交错切除宿主细胞DNA的5'端的两个核苷酸, 产生间隔5个碱基的交错切口, 然后病毒DNA的3'端带自由羟基的碱基与宿主DNA 的5'端以共价键连接起来. 最后宿主细胞的酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙, 病毒DNA和宿主DNA结合为一体, 这就完成了整个整合过程, 形成了一个完整的DNA(图1)[5].
这样病毒DNA在整合酶的催化下插入宿主染色体内, 利用宿主细胞基因复制的功能和原料完成HIV的复制和感染. 而且HIV整合酶以单一的活性部位与病毒和宿主两种不同构象的DNA底物作用, 有可能HIV 对整合酶抑制剂药物产生抗药性. 加之整合酶只存在于病毒中, 哺乳动物类均无对应酶, 因此整合酶成为十分有前景的抗HIV药物设计的新靶标[6]. 整合酶抑制剂通过抑制整合酶, 能有效地抑制HIV在体内地复制, 同时
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不伤害正常细胞, 因此具有较高地选择性和较低的毒性
.
图1 整合酶催化的两个过程(3'-加工和链转移)
Figure 1 Two integrase catalytic reactions (3'-processing and strand transfer)
3.2 整合酶的结构
HIV 整合酶是由三个部分组成的32k-Da 蛋白, 包括N 端区域(amino-terminal domain, NTD), 催化核心区域(catalytic core domain, CCD)和C 端区域(carboxy- terminal domain, CTD)(图2)[5]. 其中N 端区域是由第1至49位氨基酸残基组成, 具有四个关键且保守的氨基酸残基(H12, H16, C40, C43), 能与锌离子形成配合物, 对于酶与病毒DNA 形成稳定复合物方面起关键的作用. 催化核心区域由第50至212位氨基酸残基组成. 其中天冬氨酸D, D116, 谷氨酸E152形成DDE 基序(DDE
motif), 可结合一个或两个二价金属阳离子(Mg 2＋/ Mn 2＋), 为酶的活性中心. C 端区域由213至288位氨基酸残基组成, 形成的二聚体与DNA 非特异性结合[5]
.
图 2 整合酶的结构
Figure 2 HIV integrase structure
最成功的一类整合酶抑制剂二酮酸类化合物, 能与整合酶-DNA 复合物(PIC)的催化核心区域DDE 基序上的二价金属结合, 使其处于一个非活性的状态, 从而阻止了催化核心区域上的活性位点与宿主DNA 结合, 选择性抑制了链转移的过程(图3)[7]. 认识到这种作用机制以后, 人们就利用这一机制不断的寻找具有良好的抑制链转移活性的化合物, 而具有选择性抑制3'-加工活性的化合物并不多
.
图 3 二酮酸类化合物与位于整合酶活性位点的金属离子结
合
Figure 3 Diketo acids chelating the metal ions inside the inte-grase active site
3.3 整合酶抑制剂的研究进展
报道的整合酶抑制剂实际上可归纳为五大类: DNA 结合物, 核苷类化合物, 肽类化合物, 多羟基芳环化合物, 二酮酸类化合物[8]. 而在这些化合物中, 大多数都只在细胞外的酶实验中表现出活性, 而在细胞内没有活性或活性很小, 并且其作用机制缺乏特异性, 只有二酮酸类化合物展示出有效的细胞内抗病毒活性[9,10]. 实验表明, 该类化合物主要是通过抑制整合酶两个催化反应中的链转移过程而获得抗病毒活性的[11]. 目前虽然HIV
整合酶抑制剂的结构很多, 但进入临床研究的HIV 整合
酶抑制剂以及上市的药物只有二酮酸类化合物. 3.3.1 DNA 结合物
早期的研究发现一些DNA 结合物能够抑制整合酶促进的整合过程, 进而发现了一些小分子结构的非核苷类整合酶抑制剂, 如阿霉素(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、槲皮素(quercetin)等. 这一类化合物可能是由于能够非特异性的作用于整合酶的DNA 结合区域, 而整合酶抑制剂的活性并不是简单的取决于其与DNA 的结合能力, 因此这一类整合酶抑制剂选择性差, 毒性较大[12].
3.3.2 核苷类化合物
齐多夫定的单磷酸衍生物AZTMP 属于核苷类整合酶抑制剂, 是第一类与整合酶分子相互作用的抑制剂. 该化合物抑制HIV 整合酶催化的3'-加工和链转移过程,
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其IC 50(半数抑制浓度)分别为100和6 µmol/L. 具有四聚鸟嘌呤核苷结构的整合酶抑制剂T30923 [(GGGT)4], T40215 [(GGGGGT)4], T40216 [(GGGGGGT)4], 主要是通过与整合酶活性催化区域的残基形成氢键而发挥抑制作用, 其抑制链转移的IC 50为90, 80和60 nmol/L [13]. 2004年, Nair 等[14]合成了核苷类整合酶抑制剂化合物 5, 体外试验表明, 其抑制整合酶3'-加工和链转移过程, IC 50分别为19和25 µ
mol/L.
3.3.3 肽类化合物
最初, Plasterk 等通过组合肽库高通量筛选, 发现了一个六肽先导化合物(H 2N-HCKFWW-CONH 2), 其抑制整合酶的IC 50为2 µmol/L [15]. 但这种线性多肽, 在人体内容易被蛋白酶降解, 缺乏成药性, 因此以其为先导化合物不断进行结构优化. 2002年, de Soultrait 和Roques 等[16]发现了一种由33个氨基酸残基组成的多肽I 33, 其在体外实验中, 对HIV 整合酶的3'-加工和链转移过程都具有明显的抑制作用. 通过进一步对I 33的结构优化, 发现具有与I 33的N 端部分相同的12个氨基酸残基的短肽EBR28具有更好的抗HIV 活性, 其抑制整合酶的3'-加工的IC 50为5 µmol/L. 3.3.4 多羟基芳环化合物
这一类抑制剂的结构多种多样, 许多都是由天然产
物的结构修饰而得到, 它们大都具有类似的结构特征:
一个中间链连接的两个芳香族单位, 且至少有一个芳香环上有相邻的两个羟基[17], 如从天然植物中提取得到的黄酮类化合物6其抑制整合酶的EC 50(半数有效浓度)为7.5 µg/mL [18]. 咖啡酸苯乙酯(CAPE)对整合酶具有良好的抑制活性, 能抑制整合酶3'-加工和链转移过程, IC 50分别为220和19 µmol/L [17]. Bushman 和Siegel 等[19]合成得到的邻苯二酚类化合物8具有较好的整合酶的抑制活性, 其对整合酶3'-加工和链转移过程的IC 50分别为17和5 µ
mol/L.
3.3.5 二酮酸类化合物
二酮酸(diketoacid, DKAs)类化合物的结构大致可分为三部分: 芳香环, 1,3-二羰基结构, 酸性基团(图 4). 芳香环和酸性基团通过1,3-二羰基结构连接起来. 二酮酸结构被认为是产生酶抑制活性的关键药效基团, 而芳香基团主要是改善化合物的药效性质和选择性[20]
.
图 4 二酮酸类化合物的一般结构 Figure 4 General structure of diketo acids
由于认识到二酮酸结构是很有前景的药效团并且其抑制整合酶的机制明确, 美国默克公司通过对一个超过250000个具有二酮酸类似结构的小分子化合物库进行随机筛选, 得到了第一类分子量小于500的具有抑制HIV 整合酶链转移活性的化合物L-731988和L-7006, 对链转移的IC 50分别为133和300 nmol/L [21]. 几乎与此同时, 日本Shionogi 制药公司报道5-CITEP 也具有良好活性. 5-CITEP 是Shionogi 制药公司利用生物电子等排体的原理, 成功地用四氮唑基团来取代羧基, 保持了化合物原有的较高的生物活性, 所合成的化合物5-CITEP 与整合酶形成共结晶, 得到了第一个整合酶抑制剂与酶形成的复合物的X 射线晶体结构图, 这为整合酶的作用机制以及抑制剂的合理设计提供了重要依据[8].
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随后的研究中, 改造主要集中在芳基环和羧基的优化上, 为了提高生物相容性和代谢稳定性, 合成了大量结构多样的二酮酸生物电子等排体结构化合物[22]. 第一个进入临床研究的HIV 整合酶抑制剂S-1360就是用含氧的杂环取代了标准的芳香环, 用三氮唑基团来取代羧基得到的. S-1360在体外有很好的整合酶抑制活性, IC 50为20 nmol/L, 在细胞实验中的EC 50为140 nmol/L, 并进入二期临床研究, 但可能由于其三氮唑基团在人体内的关键代谢产物不稳定而产生毒性, 于2003年终止临床实验[23]
.
由于二酮酸类化合物结构中的1,3-二羰基对活性至关重要, 但羧基的存在一般使化合物在体内的生物利用度不高, 羧基用三氮唑、四氮唑或含氧、硫、氮的杂环、以及酯类、酰胺类结构取代, 结果发现许多化合物具有较好的生物活性. Merck 公司的研究者试图用其它官能团来取代关键药效团, 设计了8-羟基-[1,6]-二氮杂萘(8-hydroxy-1,6-naphthyridine)作为1,3-二酮酸模块的生物等排体[24], 合成了系列具有8-羟基-[1,6]-二氮杂萘母核的化合物, 如L-870810和L-870812具有良好活性, 对链转移的IC 50分别为15和40 nmol/L [20], 结构修饰的工作还在继续
.
将二氮杂萘母核的化合物作为先导化合物进行优化, 分别朝两个方向进行: A 环向外扩环, 得到具有三环结构的化合物, 如化合物15和 16, 其中化合物 15在细胞实验中对整合酶链转移的IC 50为0.08 µmol/L, 而化合物16的EC 50为0.0 µmol/L, 化合物16的活性优于化合物 15是由于去掉了6位的羰基使其酯溶性提高更有利于透过细胞膜[20]; B 环去环得到一个单环结构的化合物, 进一步优化得到了嘧啶结构的化合物, 默克公司在对这一类结构化合物进行不断优化, 得到许多具有良好生物活性的化合物(图5). 二羟基嘧啶(dihydroxy- pyrimidine)结构的化合物 17对链转移的IC 50为0.05 µmol/L, 在人血清蛋白抗HIV 细胞实验中CIC 95(抑制95%的细胞株传播HIV-1感染的浓度)为78 nmol/L, 并且在鼠、狗、猴的临床前研究中表现出良好的药代动力学性质[25]. 随后默克公司又发现具有N -甲基嘧啶(N -methylpyrimidone)结构的化合物 18对链转移的IC 50为0.06 µmol/L, 在人血清蛋白抗HIV 细胞实验中CIC 50 为65 nmol/L, 并且也在鼠、狗、猴三种物种的临床前研究中表现出良好的药代动力学性质, 已经有希望成为进入临床研究的抗病毒药物
[26].
图 5 8-羟基-[1,6]-二氮杂萘化合物的结构优化
Figure 5
Structure optimization of 8-hydroxy-1,6-naphthyri- dine
经过多年的努力, 从具有N -甲基嘧啶母核结构的化合物(如化合物18)不断进行结构优化最终得到Raltegravir (19). 2007年默克公司的整合酶抑制剂Raltegravir (MK-0518, 商品名Isentress)获得FDA 的上市批准, 成为第一个上市的HIV 整合酶抑制剂药物, 作为具有全新作用机制的抗艾滋病新药, 它将显著改善现有的HIV 治疗效果, 并成为新的治疗途径和选择. 《自然》杂志在该药上市之前就给予了高度评价: 2007年将
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有两种抗HIV 新药上市, 这将成为鸡尾酒疗法出现10年之后抗艾滋病治疗领域的又一个里程碑. 辉瑞公司的CCR5拮抗剂Maraviroc 和默克公司的整合酶抑制剂Raltegravir 对于现有药物已产生耐药的患者具有重大意义, 由于这两种药物属于两种全新抗HIV 机制的药物, 有望成为治疗艾滋病的新选择[27]. Raltegravir 对整合酶链转移的IC 50为2～7 nmol/L, 体外抗病毒活性实验在10%的牛血清和50%人血清中的IC 95分别为19 nmol/L 和33 nmol/L [28]. Raltegravir 对于初次治疗和接受过治疗的患者都具有良好的安全性和疗效, 甚至对于一些不能接受其他药物治疗的患者也能抑制其病毒的繁殖[29]. Raltegravir 可通过口服、静脉注射、肌肉注射等方式给药, 口服给药剂量根据患者的年龄、性别、体重等因素的不同而不同, 一般给药剂量为每次100～600 mg, 每天2次[30]. 临床研究发现, 口服给药24 h 后基本代谢完全, 其中32%通过尿液代谢(9%为原药, 23%为原药的葡萄糖醛酸结合物), 51%以原药的形式通过粪便代谢[31]. Raltegravir 具有良好的安全性, 增加给药剂量时没有发现相关的不良反应[32]. 默克公司于2003年5月份申请了该药及系列化合物的世界专利(WO 2003035077), 对其化学结构进行了保护, 并于2006年6月份申请了Raltegravir 治疗作用及合成工艺的世界专利(WO 2006 060712)[33]
.
第一个整合酶抑制剂的上市, 使得整合酶抑制剂的研究取得重大突破, 促使更多的力量投入这方面的研究. 对Raltegravir 的N -甲基嘧啶母核继续进行改造, 得到了一些有良好活性的化合物. 如具有二羟基吡啶并吡嗪(dihydroxypyridopyrazine)结构的化合物20, 在细胞中抑制HIV 复制的CIC 95为0.31 µmol/L [34]. 而化合物21的母核结构是由N -甲基嘧啶扩环得到的, 其抑制链转移的IC 50为12 nmol/L, 在MT4细胞中抑制HIV 复制的CIC 95为13 nmol/L
[35]
.
目前, 另一个由Gilead Scienses 公司开发的
Elvitegravir (22) (GS-9137, JTK303)也已处于II 期临床研究阶段, 极有望成为第二个上市的HIV 整合酶抑制剂. Elvitegravir 是由喹诺酮类抗菌药的结构发展而来, 更有可能具有较好的药代动力学性质. 在细胞实验中对整合酶链转移的IC 50为7.2 nmol/L, 体外抗HIV 实验的EC 50为0.9 nmol/L [36]. Elvitegravir 具有3-羧酸喹诺酮(quinolone 3-carboxylic acid)结构[37], 虽然不属于典型的二酮酸类结构, 但还是可以归纳为二酮酸的电子等排体. 所有的二酮酸结构的电子等排体都有三个功能部分: 一个类酮部分, 一个可烯醇化的酮部分, 一个羰基氧部分, 并且这三个部分处在一个共平面的构象上[36]. 我们尝试把重要的二酮酸类的整合酶抑制剂按这种方法归纳一下, 可以比较直观的看出它们之间的联系(图
6).
图6 二酮酸及其电子等排体的结构
Figure 6 Structures of the diketo acid and its bioisosters
化合物23结合了喹诺酮和典型二酮酸的结构特征, 是具有喹诺酮结构的二酮酸衍生物. 化合物23抑制HIV 复制的活性好且毒性小, 其EC 50为0.17 µmol/L, 治
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疗指数大于1176 (TI ＞1176)[38]
.
随着对这一领域的广泛研究, 许多具有二酮酸类似结构的化合物被设计合成出来, 如具有吡咯烷酮(pyrrolinone)结构的化合物24, 其抑制链转移的IC 50为18 nmol/L, 在MT4细胞中抑制HIV 复制的CIC 95为25 µmol/L [39]. 具有双环结构的化合物25和三环结构的化合物26也都具有典型二酮酸类衍生物的三个功能部分. 其中化合物 25抑制链转移的IC 50为74 nmol/L, 在50%人血清的细胞实验中抑制HIV 复制的IC 95为63 nmol/L [40], 化合物26抑制链转移的IC 50小于10 nmol/L, 在50%人血清的细胞实验中抑制HIV 复制的IC 95为35 nmol/L [41].
二酮酸类化合物具有的良好抑制HIV-1整合酶活性, 引起了世界上各大制药公司的极大关注, 他们发现了许多不同母核结构的具有良好生物活性的化合物并申请了专利保护(图7). 尽管这些化合物的结构各不相同, 但都具有明显的二酮酸电子等排体结构特征.
最近Charpentier 等[42]研究发现在所有服用Raltegravir 的病人体内病毒DNA 都发生了抗药性突变, 这有可能影响药物的疗效. Pommier 等[43]具体比较了
Raltegravir 和Elvitegravir 对整合酶催化的各个反应特别是对3'-加工和链转移的抑制活性, 并考察了由于整合酶结构突变而引起的对这两种药物的抗药性. 他们发现Raltegravir 和Elvitegravir 选择性对链转移具有很高的抑制活性, 而Elvitegravir 活性更好. 他们还发现这两种药物对3'-加工也具有不同程度的抑制活性, 并且Elvitegravir 对3'-加工的的抑制活性比Raltegravir 略好. 但两种药物都表现出一定的抗药性, 而且也并不象以前所认为的Elvitegravir 能比Raltegravir 更好的克服由于整合酶结构突变而引起的抗药性. 以Raltegravir 和Elvitegravir 为代表的第一代HIV 整合酶抑制剂已经成为新一类充满希望的用于治疗艾滋病的药物, 更多的研究工作将致力于发现能良好抑制3'-加工、抗药性小的第二代HIV 整合酶抑制剂
.
图7 一些专利中的二酮酸类HIV 整合酶抑制剂的结构
Figure 7 Structures of diketoacid-containing HIV integrase inhibitors in some patents
4 结语
二酮酸类化合物具有明确的抗病毒活性, 其作用机制将进一步明确, 将有一系列高效、低毒的二酮酸类整合酶抑制剂进入临床试验. 相信随着对第一代HIV整合酶抑制剂临床结果的反馈信息的分析以及对其结构的不断优化, 将有更多更好的抗艾滋病药物出现.
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(Y0904162 Zhao, X.)下载本文
