生物制药产业发展概况
一 基本概念:
1、 生物技术
广义的生物技术是指人类对生物资源（包括动物、植物、微生物）的利用、改造的相关技术。其发展经历了三个不同的阶段——以酿造为代表的传统生物技术；以微生物发酵为代表的近代生物技术；以基因工程、细胞工程、酶工程和蛋白质工程为代表的现代生物技术。
现代生物技术可以理解为是直接操纵有机体细胞和基因的一种全新技术，是二十世纪70年代开始异军突起的高技术领域，在医疗、制药、农业、轻工食品及环保业发展迅速。60%以上的生物技术成果集中应用于医药工业。
2、 现代生物技术两大核心工程
1）、基因工程
概念：基因工程是分子遗传学和工程技术结合的产物。是现代生物技术的核心，它能按人类需要，把遗传物质DNA分子从生物体中分离出来，进行剪切、组合、拼装，合成新的DNA分子。再将新的DNA分子植入某种生物细胞中，使遗传信息在新的宿主细胞或个体中得到表达。以达到定向改造或重建新物种的目的。
操作水平：DNA分子水平。
目的：定向改变遗传物质或获得基因产物。
理论基础：物质基础：脱氧核苷酸；
结构基础：规则的双螺旋结构；
中心法则，共用一套遗传密码。
2）、细胞工程
概念：利用细胞融合技术把含有不同遗传物质的细胞合成杂种细胞。并使之生长成为杂种生物。它包括体细胞融合、核移植、细胞器摄取和染色体片段的重组等。
操作水平：细胞整体水平或细胞器水平。
目的：定向改变遗传物质或获得细胞产品。
理论基础：细胞全能性：生物体的每一个干细胞都包含有该物种所特有的全套遗传物质。
主要技术：植物细胞工程技术：植物体细胞杂交
植物组织培养
动物细胞工程技术：动物细胞融合
动物细胞培养
单克隆抗体技术
核移植
胚胎移植
植物组织培养
动物细胞工程技术：动物细胞融合
动物细胞培养
单克隆抗体技术
核移植
胚胎移植
3、现代生物制药
主要指基因重组的蛋白质分子类药物的制造过程，即利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质,用于体内诊断、治疗或预防药物的生产过程（也可称基因工程制药）。
现代生物制药主要的生产技术：
基因工程技术、抗体工程技术或细胞工程技术。
4、现代生物制药的分类
类别 生物学活性成分
激素 生殖激素
人生长激素
甲状腺刺激激素
人胰岛素及其突变体
酶 代谢酶失常遗传性疾病的替代酶
纤溶酶原激活剂
脱氧核糖核酸酶
凝血因子
细胞因子 集落刺激因子
白细胞介素
干扰素
促红细胞生成素
其他细胞因子
疫苗 病毒疫苗
细菌疫苗
治疗性单克隆抗体或抗体样蛋白 鼠源抗体
嵌合抗体
人源化抗体
人源抗体
受体-Fc融合蛋白
其他基因重组蛋白
核酸 反义寡核苷酸
细胞治疗/组织工程产品 组织工程产品
5、现代生物工程的基本工艺
二 、物技术制药历史及现状
1、世界生物技术制药历史及现状
1）、生物制药发展史
年份 事件
1953 DNA 双螺旋结构的发现。
1966 破译遗传密码。
1970 发现性内切酶。71年，第一次完全合成基因，并于2年后用性内切酶和连接酶第一次完成DNA 的切割和连接，揭开了基因重组的序幕。
1975 杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕。
1977 第一次在细菌中表达人类基因，并于第2年在大肠杆菌中成功表达基因重组人胰岛素。
1982 FDA 批准了第一个基因重组生物制品：胰岛素(Humulin) 上市，揭开了生物制药的序幕。
1983 PCR 技术出现。
1984 嵌合抗体技术创立。
1986 人源化抗体技术创立；第一个治疗性单克隆抗体药物(Orthoclone OKT3) 获准上市，用于防止肾移植排斥；第一个基因重组疫苗上市(乙肝疫苗，Recombivax2HB)；第一个抗肿瘤生物技术药物α2A干扰素( Intron A) 上市。
1987 第一个用动物细胞(CHO) 表达的基因工程产品t2PA 上市。
19 目前销售额最大的生物技术药物EPO获准上市。
1990 人源抗备技术创立。
1994 第一个基因重组嵌合抗体ReoPro 上市。
1997 第一个肿瘤治疗的治疗性抗体Rituxan 上市；第一个组织工程产品组织工程软骨Carticel 上市。
1998 第一个(也是目前惟一一个) 反义寡核苷酸药物(Vitravene)上市，用于AIDS 病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗；Neupogen 成为生物技术药物中的第一个重磅( 年销售额超过10 亿美元) ；首次分离培养了人胚胎干细胞。
2000 人类基因组草图绘就。
2001 靶向药物获准上市。
2004 中国批准了第一个基因治疗药物：重组人p53 腺病毒注射液。
自从1973年,S.N.cohen第一次将两种不同的DNA分子进行体外重组,并在大肠杆菌中获得表达,就揭开了基因工程技术的序幕。近年来，随着该技术的发展，使人们对生命科学研究领域产生了巨大推动作用，大大增进了人们对生命本质的认识，包括对疾病遗传基础的认识。1982年欧洲首次批准应用基因工程生产的动物疫苗（抗球虫病疫苗），同年，美国、英国等国家首次批准使用基因工程技术生产人胰岛素，从而世界各国等争相研究开发各种基因工程药物。许多国家，都把生物技术产业作为优先发展的战略性产业，作为提高本国竞争力的重要手段纷纷制定发展计划，加强领导，网罗人才，加大对生物制药产业的扶持与资金投入。例如：上世纪八十年代，美国就将生物医药产业作为经济增长点，实施“生物技术产业积极”,持续增加对生物技术研发和产业化的投入；日本制定了“生物产业立国”战略；欧盟科技发展第六个框架将45%的研发费用用该领域；英国早在1981年就设立了“生物技术协调委员会”，采取措施促进工业界大学和科研机构，加大对生物技术开发研究的投资；新加坡制定“五年跻身生物顶尖行列”规划，五年内拨30亿新元支柱生物技术产业；印度成立了“生物技术部”，每年投7000万美元用于生物技术发展；古巴也上世纪90年代实施“生物技术投资计划”，投入10亿美元发展生物技术，并在该领域已取得400多项专利，还出口到20几个国家。
2）、现状
到2004年底，全球有4000余家生物技术公司从事基因工程药物研发，上市200种基因工程药物，研制2200种，其中，有1700种进入临床研究。至2005年底，全球生物技术药品销售达540亿美元，在同年年销售收入10亿美元的82个产品中有11种是生物制药产品。
1993-2005年全球生物制药年销售额（单位：亿美元）
2004年十大生物制药公司排名（单位：亿美元）
世界十大生物制药公司（按2004年销售额排名，亿美元）
1 Amgen 99.77
Genentech 37.49
Serono 21.78
Biogen Idec 21.12
Genzyme 14.79
Gilead 12.42
MedImmune 11.24
Chiron 9.90
Millennium 3.49
Intermune 1.47
2、 我国生物制药产业发展的历史及现状
1）、历史
生物技术药物是世界各国研究开发的重点，对此，我国也非常重视，把该领域确立为重点。1982年就发布了《生物技术蓝皮书》，在863计划中还设立了“生物技术新型药物及疫苗”专项，在北京上海等相关部门设立了基因工程国家重点实验室。2003年，科技部制定“振兴东北老工业基地科技行动”，把生物制药产业列为支持重点。今年，在、发布的《国家中长期科学技术发展规划纲要》（2006-2020年）中，又把生物技术列为前沿技术中的首位。各省也争相参与该领域的研发。1996年，上海市在张江挂牌成立国家生物医药科技产业基地，“十一五”规划把生物制药近期产业确立为六大支柱产业之一。天津市去年设立生物技术发展基金和产业化基金，并建设一个面积为本10万平方米的生物工业化园区。这些都极大的促进了医药生物技术产业的发展。19年北京大学所属深圳科兴生物工程制药有限公司开始申报新药，1993年获得批准生产α-1B干扰素，诞生了中国第一个基因工程药品。随即该公司实现了产业化。同期，我省、北京、天津等地都完成了申报基因工程新药的研究工作，都加速申报工作，进入90年代，我国生物制药产业化进程加快，进入了快速发展阶段。在“跟踪仿制、仿中有创”的发展原则下，我国已经在上游中试方面缩小了与国外的差距，近期我国在利用先进的生物技术研究新药方面取得了较大成就。特别是SARS疫苗和禽流感疫苗及重组人P53腺病基因治疗肿瘤等方面进展尤为突出，其中重组人P53腺基因成为全球第一个获准上市的基因治疗药物。目前还有7个基因治疗药物相继进入临床试验。
2）、现状
至2004年，我国有现代生物制药企业114家，其中疫苗生产企业28家，可以生产27种基因工程药物和26种病毒的41种疫苗。按现价统计规定，生物生化制品生产企业全国409家，总产值220亿元，销售收入196亿元。“十五”前四年，平均每年大于20%的速度增长，用于该领域的投资不断加大，固定资产平均增长32.5%。我国现已成为世界疫苗最大生产国，年产量超过了10亿个计量单位。儿科常见病疫苗年产量达5亿人份，除满足自用外，还向世界卫生组织（WHO）提供疫苗产品，用于其他国家。
国内主要生物制药企业及其产品：
三、生物制药产业发展趋势
1、21世纪是生物医药时代，产业化进程加快
随着生物技术迅猛发展，特别是20世纪90年代启动的“人类基因组计划”开创了生命科学的新纪元，其科学价值除了探索生命奥秘外，将在医药上具有重大应用价值，人类现有疾病2035类，18000种，几乎所有的疾病都直接或间接与基因变异有关，其中可分为单基因、多基因、获得性基因疾病，随着功能基因和疾病基因的不断鉴定，可对各种疾病进行诊断及治疗。药物基因组学、遗传基因组学将更加注重个体用药，目前上市的和正在开发的基因工程药物仅几百种，而人类有基因3～4万个，在这些基因中将有许多可被开发和生产出新的蛋白质和多肽类药物。21世纪生物医药产业化逐步进入收获期。全球研制中的生物技术药物超过2200种，其中：1700多种已进入临床试验。预计在5年内，将有200种以上新药上市。2005年全球生物制药销售额已达540亿美元，生物制药产业正快速实现由高新技术产业向高新技术支柱产业转变。IT巨头比尔.盖茨已预言“能取代我的位置的人将在BT产业中出现”。
于2、9
2、发达国家优势明显
美国等发达国家在全球生物医药市场中占有绝对优势，处于产业主导地位。美国、欧洲、日本三大药品市场份额占80%。同时全球生物技术公司集中在欧美，占全球总数76%。全球在研制的生物医药63%品种集中北美，25%在欧洲、7%在日本、5%在其他国家。美国是生物制药产业的龙头，遥遥领先其它国家，已上市的150多种生物医药产品市值高达3000亿美元，其开发产品和市场销售额均占全球70%以上。美国已在旧金山、波士顿、华盛顿、北卡莱纳和圣迭戈等地形成5大生物技术产业区。英国剑桥基因组园、法国巴黎南郊的基因谷、德国的生物技术示范区以及印度班加罗尔生物园也已具规模。这些产业集群已在这些国家和地区产业结构中崭露头角，对扩大产业规模，增强产业竞争力做出贡献。
于元图
3、全球企业间合并与收购（M&A）加剧
生物医药产业具有高投入、高收益、高风险、长周期的特征，需要高额投入作为产业化和持续发展的条件。因此，各大型医药企业争相加大科研投入。据统计，全球大型制药公司研发投入占销售额比重9%~18%，而著名生物制药公司的研发投入占销售额20%以上，对于纯粹的生物技术公司，研发投入比例更大。因此，为建立全球性的生产和销售网络、最大限度降低成本、获取新药、直接掌握新技术，生物技术公司间、生物技术公司与大型制药企业以及大型制药企业间，在全球范围内的兼并重组非常活跃。例如：英国葛兰素威廉公司和史必成公司合并，成立 葛兰素史克公司等等。这些企业间的重组和并购，大大提高了公司抢占市场，垄断技术，获取超额利润的能力。
4、技术同盟出现新模式。
一个生物工程新药发现是一项整合分子学、基因组学、系统生物学知识和技术的复杂的系统工程，前期投入巨大，风险也相当大，客观上需要公司结盟进行开发、投资。这种结盟开发主要趋势有以下两种：
4.1、战略同盟成为生物制药企业获得产品、技术的有效措施。
由于大部分生物技术产品及生产技术掌握在新生的生物技术企业年中，为保持新药研发的持续性，几乎所有制药企业都与生物技术公司结成战略同盟，由这些技术含量雄厚的竞争型小生物技术公司进行技术开发与创新。通过合作开发，获得生物药品的生产技术或生产权。
4.2、创新药品开发采用委托外包策略
为缩短创新药品开发时间，近年来许多生物技术和制药公司开始和一些小型公司结成技术联盟，将技术性强的研究开发内容分包给具有研究实力的小型公司完成。据权威机构统计，目前，“委托研究机构”（CRO）公司已承担了美国市场将近1/3的新药开发的组织工作。CRO已成为制药企业产业链的重要一环。
于824-8
四、我国生物制药产业存在的主要问题及对策
（一）存在的主要问题
1、开发水平低，缺少创新产品
在已经形成产业化的10几种品种中，绝大多数都是仿制产品，仅有4种是独创的一类新药，缺乏有自主知识产权的品种，因此市场竞争能力弱。多数研究单位和企业因经费不足、开发难度大、人才匮乏而却步，制约了我国生物工程制药的技术含量和技术水平的提高。
2、生物制药产业下游技术薄弱
我国在基础研究领域，实验室、临床前研究，即“上游”技术与国外先进水平差距缩小，但“下游”技术，尤其是纯化处理技术与先进国家比，仍有很大差距。由于资金短缺、技术要求的逐步提高和企业的科研能力不够，使得下游提纯环节比较薄弱，影响了科研成果向生产力的转化，束缚了生物技术产业化的步伐。
3、重复生产严重、资源浪费过大
生物制药企业在投资项目上，前期调查不足，项目一哄而上。一种在国外市场销售良好的药物，当国内有人开始研制时，就会有多家研究机构和企业闻风而动。由于新药审批制度存在缺点和专利概念薄弱，结果是多家单位都来开发一种产品，还没有投产竞争就已开始，形成这种局面势必造成有限的人力、财力的浪费。以干扰素市场为例,我国目前有20家生产企业生产α-2b,有40家企业生产α-2b,有10余家企业生产EPO,有几家企业生产G-CSF。
4、产业化规模小、市场竞争无序
目前我国基因工程医药产业化规模小,上市的品种少,成本高,市场占有率低，相关企业采用各种各样的不正当手段竞争,造成了生物药品市场的极大混乱。
（二）、建议采取的对策
中国加入WTO必将参与国际竞争，国外拥有巨大资金和强大技术创新能力的企业将大量涌人国内，对国内制药企业造成极大的冲击。而且许多国际制药企业不仅将自己获得批准的制品迅速来中国注册，同时将研发中心、临床试验、生产线等都移到中国境内。中国的生物制药企业如果不加快开发拥有自主知识产权的、具有巨大市场潜力的创新产品，加强技术创新、技术孵化能力，参与国际竞争将面临极大的困难。对比国内外生物医药产业的发展情况，我们明显感到国内发展水平远远落后于国际发展水平。但是我们还应该看到我国生物医药市场大有潜力可挖，所以不能悲观消极地等待,而应把握机遇,根据生物制药业发展趋势,适时的制定相关对策,以适应生物制药业的发展。根据国内外生物制药产业现状及发展趋势，为促进我国生物制药产业的快速健康发展，建议采取如下对策：
1、以仿制促进创新，最终以创新实现产业飞跃
仿制还是创新，是生物制药企业最重要的战略抉择。企业新项目的选择关系到企业的兴衰成败，应该从技术方面、生产方面、市场方面、法律方面等多种因素综台考虑，总的原则应该是以仿制促进创新，最终以创新实现企业的飞跃，企业的飞跃就是整个产业的飞跃。以前国内的一些企业喜欢一哄而上，结果由于同一项目市场容量有限，厂商云集，使有限的资金、人力等资源的严重浪费。因此新项目的选择要兼顾两个方面：一方面开发有市场、技术含量高而且发展成熟、专利问题可以回避、见效快的项目，占领国内市场，参与国际竞争的项目；另一方面要积极开发拥有自主知识产权、具有巨大市场潜力、保证企业自身技术开发能力所能完成的创新项目，进军国际市场，参与国际竞争。我国必须大力加强创新药物研制，下大力气加强基因工程创新药物的研制和生产，进一步完善知识产权保护制度和新药审批制度，特别产是要加大对侵犯知识产权行为的打击力度，切实保护创新者的权益。国家药品监督管理局应进一步修订《药品注册管理办法》、《新药保护和技术转让的规定》，延长一类新药等新药保护期。此外，对新药的临床研究和生产实行总量控制。除一类新药外的其它类别新药如已有3 家进入临床研究，则不再受理临床研究的申请。对已有3 家以上生产的新药，不再受理该新药的技术转让。这些规定对鼓励创新药研制和克服重复研究和生产无疑会起到积极作用。
2、多渠道建立融资网络
于投资
生物技术的开发投入大，单靠目前企业自身积累难以承担支付，必须与资本市场结合。随着科技的发展，越来越多的投资者对生物科技带给人类社会经济的巨大变化达成了共识，越来越多的生物医药公司能够通过风险投资筹措资金进行新药开发，以缓解企业开发新药的资金瓶颈问题。 众所周知，生物医药是资金密集型行业，我国融资困难资金不足已严重制约了我国生物医药产业的迅速发展。多渠道筹集资金就是要从以企业投入为主，、个人通过各种不同方式进入生物医药产业。比如民间个人资本和其他行业的富裕资金可以通过投资开放式“生物产业基金”进入；风险资本就是一种民间的组合资金，个人和企业也可以通过投资股票市场间接进入生物医药产业；可以财政补贴等方式投入基础性研究，促进生物医药产业的发展。欧美发达国家的成功经验表明，风险投资是解决高技术商品化、产业化过程中资金困难的有效途径。各级必须首先在引导和培育风险投资的观念和意识上下功夫，戒除浮躁和急功近利的观念，并尽快制定风险投资运行的法规和，为风险投资创造宽松的环境和条件，鼓励投资银行业务重点培养和挖掘生物医药类公司。在美国，对风险投资失败将给予一定补偿。同时还应放宽生物技术企业股票发行条件，为生物技术企业股票主板上市提供更多机会。增加资金投入。生物医药的开发具有高技术、高投入、高收益的特点。开发一个新药从筛选到上市平均约需10年甚至更长的时间,研发期投入很大,在美国一个新药品种从开发到成功有时要花上亿美元。必须增加对生物工程技术的投资,才能保证生物医药技术的研究和开发。通过建立风险投资体系,使国内的生物医药产业的创新开发步入良性循环轨道,摆脱以往经济模式,早日与国际接轨。生物医药产业应利用我国的科研优势,走“产学研”结合的道路,多渠道筹集项目开发基金,增加科技风险投资,加强技术改革与创新能力,重视开发有自主知识产权的高科技生物制药新产品。只有这样,我国的生物医药业才有能力参与国际竞争。
3、改革科研，建立新的产学研一体化的机制
无庸质疑，企业应是科技创新的主体，但在创新下，应如何发挥企业主体功能是值得研究的课题。在我国，由于传统的科研正在向适应市场的科技创新过渡，在这种过渡过程中正起着积极地引导和培育作用。然而，由于过分的行政指导和缺乏对市场的客观认识，这种作用有时反而适得其反。产学研协作机制的运转必须以市场需求为最终目标，而市场需求的评估应来源于企业以及与市场和企业密切相关的各类中介评估机构，企业的主体地位也因此而突现。而只有真正具有市场运作成功经验和强大国际综合竞争力的大型企业才能成为我国构建科技创新的发动机，的目标是培育这样的企业，一旦企业实现在研发、生产、销售、再投入这一现代科技型企业物流链的良性循环，产学研创新机制也应运而生。企业要注重人才资源的培养，生物医药业必须转变观念,充分认识到科技进步是企业生存发展的关键,把竞争的焦点转到科技创新上。科技创新需要一大批从事生物技术研发的人员,而我国在此方面有突出成就的人才比较少。所以就必须善于吸引人才、发现人才、培养人才。加强企业、研究所(院)与高等院校在人才培养方面的合作,努力培养一大批具有较高专业水平的中青年生物科技人才；大量吸引出国留学人员学成回国,使他们带来一些先进的技术为我所用。
4、加强国际交流与合作，积极应对国际竞争
在生物医药领域更多地参加国际交流与合作,如我国已承担1%的人类基因组计划的基因测序和图谱绘制工作，也可以多种方式把我国的科研触角延伸到国外,把研究领域的合作扩展到技术前沿的国家,追踪世界生物医药技术的最新进展,缩小与他们之间的差距。在全球经济一体化的今天，建立一套迅速、完整、灵敏、广阔的信息网络对于国际交流和合作十分重要。通过这套网络，可以及时了解生物医药行业国内外发展概况和研究进展，筛选本企业所要开发的项目；及时了解本企业所涉及领域的发展态势、评估开发项目前景、调整项目开发进程，及时了解国内外有关法规的制定与调整．为项目的发展确定方向。如哈药集团现在已经与世界一些大企业、境外著名科研机构、研究所、前沿领域项目带头人、首席科学家进行接触,力求与之在生物医药方面加强合作。上海医药(集团)总公司已与美国康达自然医学研究中心合作,投资一亿元人民币组建了上海赛金生物医药有限公司。
5、加强宏观，强化和规范财税优惠
目前，我国生物医药产业存在的盲目性和严重的重复现象，缺乏明确的产业发展战略和规划。因此，我国应制定出台生物医药产业发展战略和指导性发展规划，在引进、消化、吸收、创新及对传统产业的改造方面，集中有限财力、物力，重点支持一批具有自主知识产权和国际竞争优势、对国民经济发展和人民生活具有重大影响的关键性生物医药产业化项目。只有这样，我国生物医药产业才能避免盲目性和无状态，从而走上良性发展的道路。生物医药业与其它高技术产业一样，具有高投入、高风险和高产出等特点， 起步阶段必须依靠国家优惠扶持才能不断发展壮大。 “十五”期间，国家对生物技术研究及产业化将从资金引导转为侧重引导，有关部门正酝酿出台系列优惠，生物技术产业将享受软件产业同等待遇，如： 从事生物技术研究及产业化的企业不分所有制，创业板上市优先考虑；投资生物技术产业的风险资金免征所得税；有自主知识产权的生物技术产品从获利年起税收五免三减半等。我国各级为支持高科技产业发展也制定了许多优惠，但优惠的力度不够，而且在具体实施过程中因涉及部门较多，落实不到位的情况时有发生。因此，建议国家进一步强化并规范对生物医药产业的财政、税收优惠。下载本文
