药品安全性回顾与典型案例的分析 张石革 (北京大学第四临床医学院  北京积水潭医院 北京 100035) [摘要]目的：药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是人们包括医师和执业药师所追求的理想结果，而不良反应(包括毒副作用、后遗作用、三致作用)则是在与疾病搏击中所必然要付出的代价！是潜在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！尤其是药品不良事件应当警戒和防范的！本文着重论述药物的安全性,提示临床医学、药学工作者应在药物治疗实践中注意。方法：综述国内外近期文献。结果：人总会犯错误的，在给药中同样会发生错误，要彻底的解决给药错误和保证患者安全，需从管理和改革上找出路，解决潜在问题，规避风险，警戒和防范，是持续而有效的方法，而非惩罚个体。在人群对医疗保健质量期望值迅猛升高时，主动执行风险处理程序来预防出错，不失为上佳之选。 [关键词]药品安全性；双重性；典型案例；分析药品(Drugs)是人类生活中不可缺少的消费品，是指用于预防、诊断和治疗人类疾病或提高人群的生活质量，有目的地调节人体的生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质，也是人类与疾病抗争的重要武器。其范围包括中药材(中药饮片)、中成药、化学原料药(西药)及其制剂、抗生素、生化药物(生物制品)、放射性药品、血清及疫苗、血液制品和诊断药品等。我国有14亿人口，是药品的生产和消费大国。药品作为一类特殊商品，既具有一般商品的特征，在商品流通领域中伴随经济规律而沉浮变幻，同时其又具有特殊性(包括专属性、高科技性、双重性、限时性、信息不对应性、无价性和可靠性)。五千年的历史教训告诉人们，完全按照一般商品的规律对待药品，人类就将受到应有的惩罚。药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；依据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为见表1: 表1.全球人口非正常死因排序 —————————————————————————————————— 排序        非正常死因    　　          死亡总数(万人次) —————————————————————————————————— 1        药品不良反应和不良事件            201.0 2        工伤                              110.0 3        自杀　　　　　　　　　　　　　　　 101.0　　　　 4　　　　道路交通事故                        99.9 5        暴力冲突与事件                      56.3 6        战争                                50.2 7        艾滋病                              31.2 8        职业事故                            21.0 —————————————————————————————————— 因此，应加强药物临床安全性的管理，这关系到患者的切身利益，及医务人员的责任所在。药物临床安全性管理涉及药物使用的整个过程，与多种因素有关。例如，药物本身的不良作用与用药差错，医、药、护专业人员的药物知识与责任，患者的特征与依从性，以及药物管理等。 1药源性疾病的概述药源性疾病(Drug-induced diseases)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(Iatrogenic disease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此发生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药物引起人体功能或组织结构损害，并有相应的临床过程；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。近年来，随着各类新药的不断涌现，药物品种日益增多，临床上大剂量、长疗程、合并用药愈来愈多，药源性疾病呈明显增多趋势。据国外报道，由于药物不良反应而急症入院的占住院患者的3%左右，且有15%～30%患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。药源性疾病发生率也从50年代的1%左右，上升到到60年代的10%～20%，甚至更高。 1.1药源性疾病的危害     人类对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年～10年，人们对于氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国田纳西洲的一家药厂研制的磺胺酏剂问世，但酏剂中为磺胺助溶而含有的二甘醇伴有严重的肾毒性，当年就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。工厂倒闭，私人厂主自杀。20世纪40年代以后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，使过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害等较为常见。60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势。特别是60年代的沙利度胺(反应停)事件，当时德国的梅瑞公司购买的格郁能药厂研制的专利药品沙利度胺，用于镇静治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用,几年内在欧洲引发了1万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难；70年代“心得宁”上市3年左右，发现严重的“眼-黏膜-皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化,甚至导致肠梗阻而死亡。 一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。目前，世界上许多国家，包括我国已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程，建立了相应法规和药政管理机构，对药物不良反应和药源性疾病进行管理和研究。 1.2几个名词的解译药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。是不可预见的，同时也是人类在对疾病抗争中所必然要付出的代价，但可以规避。什么是严重的药品不良反应？根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一： (1)导致人体死亡或威胁生命安全的反应。 (2)使患者住院救治或延长了住院的时间。 (3)导致有持续或显著的器官损伤、病变或功能不全。 (4)有先天性异常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形儿)  。 1.3当前药物不良反应发生的特点有哪些当前不良反应发生的特点主要有3个： (1)发生率高，受害人广，累及人次数以亿计，对社会和经济的损失巨大。据统计，我国2002年的有关不良反应的报告达17000份，是过去10年总和的5倍；美国2002年由不良反应而致死者约10.6万人，损失1360亿美金，致死率占住院死亡原因排序的第4位。另据英国报道，2002年因不良反应而死亡1100人，比过去的10年增加5倍。 (2)药品淘汰率高，20世纪因药物不良反应而撤出市场的药有100多个。 (3)机制更为复杂，后果更严重，近年来，由于人类基因组序列图谱的完成，过去曾不被人所认识的合并用药死因大多被揭开面纱，其根源就是由基因变异而引起人对药物代谢的个体差异。 1.4为什么有些药总是在上市很久后才会发现有严重的不良反应呢？     主要原因是在上市前的临床研究中的病例太少，由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而常见的不良反应发生率在10％～20％，少见的在1％～3％，偶见的低至1％以下，罕见的甚至低至0.01％以下，不良反应在小量人群中不会被发现，且患者合并用药后的相互作用又变幻莫测。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现，这种时滞现象是不足为奇的！例如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重的不良反应，对其实施管制已在1974年，前、后间隔87年之久；发现已烯雌酚可致女性阴道癌的危险也经历60年；苯丙醇胺复方制剂(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2000多例人群的大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50％；对用来减肥者患中风的几率增加316倍。 2.合理应用抗菌药物 2.1抗菌药物的概述    抗菌药物物是用于治疗病原微生物(包括细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、原虫以及蠕虫等)侵犯人体后所致的各部位感染或传染病的药物，其含盖广泛，分类与定义各书说法不一。其中抗菌药物主要对抗细菌，包括有抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗结核药、抗麻风分支杆菌药。 20世纪是抗菌药业绩辉煌的历史瞬间，1928年，英国微生物学者弗莱明在实验中偶然发现青霉素(Penicilline)；1935年德国推出磺胺药前体—百浪多息(Prontosil)；1941年盘尼西林上世并应用，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此后，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、大环内酯类和氟喹诺酮类等抗菌药相继上市，使有效地防治细菌感染的幻想成为现实。抗菌药的问世改变了人类历史，它赋予极有学识的医生治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎、结核等传染病。没有抗生素，许多在今天活着的成人，或许在婴儿或青年时期就已夭折；没有抗菌药，在1938以后的15年，100万人将死于流感和肺炎，7万多个母亲死于产褥热，13万人死于梅毒。20世纪50年代美国出版的《药物的奇迹》一书曾指出：感谢抗生素！从1920年美国人平均寿命54岁而到今天的75岁，在延长的近20年的岁月里，首要归功于抗菌药。 2.2抗菌药物不良反应的产生因素 2.2.1药物方面因素 抗菌药物物作用广泛，专一性不高，药物本身对人体有毒性和致敏性。药物质量方面的因素，如临床常用抗生素青霉素、氨苄西林及头孢唑啉等，因生产企业和厂家不同、制剂技术差别与原料杂质去除率的不同而使不良反应发生率有很大差别。药物在生产制备过程中被污染热源、生成水解产物、药物的剂型不同、给药方法不同、剂量与疗程不同、不同产品间生物利用度不同均可导致药物的不良反应。 2.2.2机体方面因素     患者机体健康状况、体质与耐受能力，有无饮酒、饮食及生活习惯，年龄、性别、体重、营养状况与个体差异；对药物的敏感性、种族或家族遗传、病人恐惧心理、精神因素等对药物不良反应的产生均有影响。擅自滥用药物等使患者对某些药物的感受性存在着明显差别，药物不良反应的发生率也有所不同。 2.2.3医源性方面因素     一些医源性行为也是造成抗菌药物物产生不良反应的主要因素。如开大处方滥用药物，药物相互作用或配伍禁忌引发病人不良反应；如操作不当或不按药物要求适宜的温度、时间配制和贮存药液，使药物出现变化而致不良反应的发生；或在药物配制与应用中无菌条件差，被污染细菌和热源；药品流通、药剂人员与护土在药品转运、发放过程中没有按药物性质的要求分别置于干燥、冷暗、遮光处储存而使药物受冻、受热、光照或受潮引发药物分子间发生化学或物理变化，使药物变质、变性或效价降低，导致药物不良反应的发生率增加。 2.3抗菌药物物的毒性反应     药物毒性(Toxicity)系泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。这种作用是潜在性的，与药物的剂量和疗程有关。使用小剂量和短疗程的药物，可以不显示毒性，而大剂量、长疗程用药，则因药物在体内蓄积或其毒性的累积则可显示毒性反应，造成人体功能障碍或器质性损害。一般地说，停止用药并进行治疗，毒性反应可逐渐消退。但有的药物毒性可迁延很久，甚至停药后毒性反应继续发展，造成严重后果。     抗菌药物毒性反应的严重程度随剂量的增大和疗程的延长而增加，其机制可为药物的化学刺激，人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遗传缺陷或病理状态引起。     毒性反应是抗菌药物物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在神经系统、肝脏、肾脏、血液、消化道、泌尿道、给药局部的血管和皮肤等方面。 2.3.1抗菌药物的肾毒性     抗菌药物易在肾脏产生毒性作用，肾脏是机体主要排泄器官，具有丰富的血液供应，特别易受药物的影响，这可能是由于下列几方面特点造成的。由于肾脏是药物排泄的主要器官，故也容易受到某些药物的作用而出现毒性反应。常见的有肾毒性药物有氨基糖苷类抗生素、抗癌药甲氨蝶岭以及某些β-内酰胺类抗生素等。氨基糖苷类抗生素不经代谢而以原形药物从肾中排泄，约有5％～8％在近曲小管重吸收，并在此蓄积，致使肾小管发生病变。 (1)肾组织血液供应量大，两个肾脏虽只占体重的0.4％左右，但在安静状态下，每分钟有20％～25％的心输出量流过，因此，易受到药物峰浓度的影响。 (2)肾有相当大的血管内皮细胞表面积，抗原抗体或其复合物易于在表面沉积。 (3)肾脏还有独特的逆流系统，可使肾髓质间隙液中某些非盐的溶质浓缩，使浓度远远高于血浆水平。 (4)肾脏又是机体的主要排泄器官，无论是肾小球滤过或经肾小管分泌的药物，均在肾脏的局部形成高浓度，从而引起肾脏损伤。可引起肾毒性的抗菌药物有以下几类：①多肽类如杆菌肽、多黏菌素B及多黏菌素E；②氨基糖苷类抗生素；③两性霉素B；④万古霉素；⑤四环素类；⑥氟喹诺酮类和磺胺类。     肾毒性的表现有轻度的可逆性肾小球、肾小管损伤，严重的不可逆性肾功能衰竭，临床可见蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，严重时可引起少尿、无尿或肾功能衰竭。磺胺药除引起血尿外，还可发生结晶尿。 2.3.2抗菌药物的神经系统毒性 (1)中枢神经系统及脑神经     青霉素类特别是青霉素G的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接产生刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后24～72h内出现，可见有早在8h或延迟至9d后发生者。青霉素用至惊厥量(脑脊液中的青霉素浓度超过8μg／ml)，可因大脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素G或链霉素的剂量过大时，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素B、杆菌肽、两性霉素B时也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨等西林后，也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。第8对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类均可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼有之。 (2)神经肌肉接头处损害     氨基糖苷类、多黏菌素类等应用后可发生神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，表现为呼吸抑制，严重者可发生呼吸骤停而危及生命。此外，林可霉素、四环素类等亦偶可发生。 (3)周围神经     链霉素肌内注射后可引起四唇周围及手足麻木，可能与所含杂质(链霉素胍、链霉胺有关)，杂质含量多，色泽深，LD50数值低的品种，毒性反应的发生率也较高。但精纯的链霉素制剂(含杂质量在0.5％以下)仍可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因与钙离子螫合而导致以上症状。 (4)精神症状     氯霉素、青霉素G可引起精神症状，氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星可引起精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。磺胺类药物可直接引起儿童脑部毒性反应，如定向力障碍，错觉与幻觉合并共济失调。头孢咪琳和庆大霉素也可导致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。抗结核药异烟肼可引起成人健忘症状，在大剂量应用时，可致中毒性脑病，表现为人格改变。甲硝唑、替硝唑可致共济失调、眩晕、精神错乱或惊厥等。 2.3.4抗菌药物的血液系统毒性 (1)贫血     引起贫血的抗菌药物物中，氯霉素占第一位，它可引起3种贫血：①红细胞生成抑制所致的贫血为可逆性贫血，与药物的剂量有关，为毒性反应所致。②再生障碍性贫血，其发病与氯霉素的剂量无关，发病机理可能与过敏有关。③溶血性贫血，由于红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致，两性霉素B可与细胞膜上的固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。 (2)粒细胞减少     以氯霉素所致者最多见，新生霉素、庆大霉素、四环素、青霉素与个别的半合成青霉素类，头孢菌素类、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所见。 (3)血小板减少     氯霉素亦可使血小板减少，头孢菌素、青霉素类、两性霉素B等均偶可引起血小板减少。 (4)凝血机制异常与诱发出血     大剂量青霉素类(青霉素、羧苄西林等)应用时偶可出现凝血机制异常，近年来头孢菌素中头孢羟唑(头孢孟多)、头孢氧哌唑(头孢哌酮)、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹胺等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起临床的重视。 2.3.5抗菌药物的肝毒性   肝脏损害部位的不同对其代谢影响程度不同。如病变累及肝小叶，则影响明显，除多见病毒性肝炎外，尚见于酒精性肝炎病人；但在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响并不明显，直至末期肝实质受损害才表现为肝脏代谢药物功能的减退。   某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在疗程中血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害时，对药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显为高。新生儿期由于肝酶系统的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、氯霉素等时，必须在有血药浓度监测写给药，并个体化给药，以保证治疗安全有效。万古霉素、多黏菌素类、四环素类、磺胺、呋喃类均不宜选用。新生儿应用抗菌药物物时不宜肌内注射给药；新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药动学过程不断随口龄的增长而变化，因此需按日龄的不同而调整给药方案。对由衣原体、支原体所致感染的儿童，如造成呼吸、消化或泌尿系统感染，可选用大环内酯类抗生素，其可抑制衣原体、支原体或军团菌的生长。但长期应用要注意两点：一是避免与β-内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用，可能发生拮抗反应；二是注意其可引起肝脏损害。四环素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物均可引起肝脏损害，林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清AST或ALT升高。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一过性升高，偶可致严重肝损害。 2.3.6抗菌药物的消化道毒性     各种抗菌药物口服后均可引起一些胃肠道症状，如恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻等。最易引起上述症状的多为红霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹诺酮等药物。化学性刺激是胃肠道反应的主要原因，但也可能是肠道菌群失调的后果，或二者兼而有之。抗菌药物(尤其是广谱者)的大量应用偶可引起伪膜性肠炎(尤以林可霉素较常见)或使肠道内许多能合成维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，进而发生维生素B和维生素K的缺乏也会出现胃肠道征状。 2.3.7抗菌药物的局部毒性     很多抗菌药物物肌内注射、静注或气溶吸入后可引起一些局部反应。肌注后多发生局部疼痛或硬结；静注或静滴给药后如浓度过高或速度过快常可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉血管变硬。这一情况尤易发生于静滴红霉素乳糖酸盐的过程中。 2.3.8其他毒性     其他毒性反应尚有四环素所致乳牙变黄，牙釉质发育不全及婴幼儿颅内压升高。氯霉素致早产儿、新生儿灰婴综合征；两性霉素B可致心肌损害，导致心室颤动或心跳骤停，万古霉素也有类似的报道。给予大剂量杀菌剂可因细菌迅速死亡，释放大量内毒素而引起治疗休克等。四环素类抗生素可与新形成骨和牙齿中所沉积的钙相螫合，从而引起牙齿的色素沉着牙釉发育不全，进而易于发生龋齿，故对新生儿或8岁以下儿童禁用。   氟喹诺酮类药不良反应发生率约为5％，常见主要表现为短时间的恶心、呕吐、腹痛、腹泻，均不重，一般不影响治疗的完成。偶有头痛、眩晕、抑郁、失眠或嗜睡等神经系统症状，多不严重。但其最突出的不良反应是对幼年动物的软骨导致损害，使承重的骨关节细胞出现水泡和受损，虽在人类中尚未发现，但少数病例曾出现严重关节疼痛和炎症。因此，氟喹诺酮类药物不宜用于骨骼系统未发育完全的16岁的儿童。氯霉素类可致再生障碍性盆血、白细胞减少等不良反应，特别是长期、大量使用时更甚，对儿童不宜使用。 2.4抗菌药物毒性反应的防治原则 (1)每一种抗菌药物物均可发生一些毒性反应，应用任何抗菌药物前应充分了解其可能发生的各种反应及防治对策，选择品种、剂量和疗程宜按生理和病理状况及患者耐受能力来确定，不可盲目选用。走出超广谱、高价位、大剂量、长疗程、多联合的治疗误区。要结合必要的实验室检查和药敏试验选择用药，因病施治，合理选用方可达到高效、低毒的目的。 (2)慎用毒性较强的抗菌药物如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、多黏菌素类等，对老年人、婴幼儿、妊娠及哺乳妇女等尤应注意。 (3)发生轻、中度毒性反应时一般可采用对症处理，重度毒性反应时停药或改用毒性较低的抗菌药物物，大多数毒性反应于停药后可望迅速消失。 (4)除少数例外，避免在鞘内、脑室内应用抗菌药物物，在胸腔、腹腔、关节腔内注入抗菌药物一般并无必要。 (5)氨基糖苷类抗生素宜每日1次给药，最适宜的时间为下午2时，其所致的神经肌肉接头阻滞时可采用新斯的明对抗，每次0.125～1mg静注或肌注；链霉素注射后的口周及手足麻木可应用氯化钙、葡萄糖酸钙等以减轻症状；异烟肼等引起的周围神经炎可用较大量的维生素B6治疗；药物引起的血小板减少及出血可考虑输血或血小板；肌注疼痛不能耐受者可加用局麻药利多卡因等；氯霉素等引起的精神症状，患者可有自杀企图，宜严加看护。氟喹诺酮类、甲硝唑、磺胺类药物可引起共济失调、眩晕、定向力障碍及精神紊乱等精神症状，用药期间不宜从事高空作业及驾驶车辆。 2.5抗菌药物所致的变态反应     抗菌药物中抗生素易致变态反应，轻者多见皮疹、药物热、接触性皮炎，重者有过敏性休克、血液病型反应、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。其发病机制主要是抗原和相应抗体的相互作用而引起。 2.5.1 I型速发性变态反应     速发性变态反应包括过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、紫绀等。多见于青霉素G或链霉素后，尤其以青霉素更为常见，在作皮肤敏感试验时亦可发生，高敏者甚至接触使用青霉素者排出的尿液或闻到臭味后即出现。肌内注射庆大霉素、静注氧氟沙星亦有发生者。 2.5.2 Ⅱ型变态反应     临床表现有溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少或全血减少等。青霉素类与某些头孢菌素类均可引起，但属少见，往往不伴其他过敏反应。溶血持续数周，直接Coombs试验多呈阳性，停药后溶血即可停止。 2.5.3 Ⅲ型变态反应     多见于应用青霉素G所致的血清病样反应，其症状有发热、关节疼痛、荨麻疹、咳嗽、喷嚏、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。血管神经性水肿属于直接型变态反应，发生急，反应重，病情凶险，如不及时抢救常可危及生命。血管神经性水肿约90％在单独应用青霉素G后引起，其余则发生于联合用药后，大多数为青霉素联合应用链霉素者，四环素类、氯霉素、庆大霉素、红霉素、新生霉素等偶也可引起血管神经性水肿。 2.5.4药物热     有人认为药物热也属于Ⅲ型变态反应(但万古霉素、两性霉素B所致者则可能与药物及其杂质的毒性有关，不一定属于过敏反应)。青霉素类半合成青霉素(特别是氨苄西林)易致药物热，链霉素、新生霉素、多黏菌素B、头孢菌素、庆大霉素、四环素等均可引起药物热。药物热的潜伏期不易确定，一般在10d之内．短则仅1d，长者可达25d。热型大多为弛张型或稽留型，药物热的主要诊断依据有： (1)应用抗菌药物物后感染得到控制，体温恢复正常后又再发热；或原来感染所致的发热未被控制，应用抗生素后体温反较未用药前为高。 (2)发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据。患者虽有高热，但其一般情况良好。 (3)某些患者尚伴有其他过敏性反应。 (4)停用抗生素后热度迅速下降或消退。 2.5.5 IV型变态反应     接触性皮炎易发生于与链霉素、青霉素 G等抗生素经常接触的工作人员、医护人员、药厂的分装人员等。一般于接触后3～12个月内发生皮疹出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮疹、瘙痒、发红、丘疹、皮肤眼睑水肿、湿疹等，停止接触后可望逐渐消退。 2.5.6抗菌药物所致的二重继发感染二重感染(Superinfection)又称重复感染或菌群交替症，系指在一种感染的治疗过程中又发生另一种微生物感染，通常由于使用抗菌药物物所诱发。抗菌药物的使用可致菌群改变，使耐该种抗菌药物的微生物引发新的感染。引起新感染的细菌可以是在正常情况下对身体无害的寄生菌，由于菌群改变，其他能抑制该菌生长的无害菌为药物所抑杀后转变为致病性菌，或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。使用广谱抗生素时较易发生的二重感染有难辨梭状芽胞杆菌肠炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎等。在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处都有细菌寄生繁殖，这些细菌多数为条件致病菌，少数属致病菌或纯寄生菌。寄殖菌群在互相拮抗下维持着平衡状态。当长期应用广谱抗菌药物物后，敏感菌群受到抑制，而不敏感菌群乘机大量繁殖。此外，原发疾病严重、手术、器官移植、应用肾上腺皮质激素、雌激素和抗代谢药物等均可损害人体的免疫功能，也为细菌入侵后继发感染创造有利条件。在肠道、呼吸道等部位未被抑制的细菌及外来细菌均可乘虚而入，导致二重感染。     二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，所引起的感染有口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、菌血症等。发生率约2％～3％，一般出现于用药后3wk内，多见于长期应用广谱抗菌药物者，婴儿、幼儿、老年人、有严重原发病(如恶性肿瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等)者及进行腹部大手术者。 二重感染的常见类型有： (1)口腔二重感染多为白色念球菌引起并伴有维生素B族缺乏症，临床表现为鹅口疮，为乳白色斑块可遍及口腔默膜舌面及咽部，严重者可蔓延到气管、食道和下消化道。症状有舌刺痛、局部烧灼样疼痛、进食时加重，伴有咽痛、口干、吞咽困难、口角炎、食欲减退、周围粘膜充血或水肿。 (2)白念珠菌肠炎和肛门感染     肠炎表现为水样便或新液便，每日数次至十余次不等。肛门受波及时局部有灼热发痒等感觉，可伴肛周裂隙出血。 (3)伪膜性肠炎     常见于胃肠道癌肿手术后及肠梗阻、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再生性障碍贫血等患者，应用抗生素治疗中，老年人尤易发生。现已证实与抗菌药物有关的伪膜性肠炎为难辨梭菌的外毒素所引起，医院内老年患者的粪便中常携带此菌，金葡球菌虽也可在伪膜性肠炎患者的大便中被检出，但仅为伴随菌而已。几乎所有的抗菌药物物都可引起本病，其中氨苄西林、林可霉素、克林霉素等发生率较高。第3代头孢菌素大量应用引起伪膜性肠炎也多有报道。伪膜性肠炎多在用药中或停药后2～3wk内发生，临床表现为大量水泻，一日10余次以上；大便常含黏液，部分有血便，少数可排出斑块状假膜，同时伴有发热、腹痛、腹胀、恶心及呕吐，重者可迅速出现脱水、电解质紊乱、循环衰竭，严重者可致死。 (4)菌群交替性肠炎     抗菌药物口服可引起一些腹泻，主要经胆汁排泄的注射药也是如此，其发病机制为抗菌药物物应用后，原生寄生于肠道的少数菌如金葡球菌、难辨梭菌、变形菌属、白色念珠菌等因肠道内细菌共生环境失衡而得以大量繁殖，并产生毒素或侵入肠黏膜而引起肠炎。症状轻重不一，大多表现为每日数次的水样腹泻，偶有痢疾样症状。     金葡球菌肠炎的诊断依据为：①急性发病和有急性肠炎表现，腹痛及里急后重不著，大便呈水样或蛋花样，重者剧烈呕吐并伴有脱水及休克；②新鲜粪便涂片检查可见革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌比例改变，前者渐占优势以至充满视野。培养可得大量凝固酶阳性的金葡球菌。 (5)肺部感染     应用抗菌药物治疗原发感染后继发肺炎者相当多见，成人患者的主要致病菌以革兰阴性杆菌如肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等和真菌(白色念珠菌、曲菌属)等。其次为革兰阳性菌如金葡球菌、肺炎球菌、肠球菌属等。婴儿和儿童患者则以金葡球菌肺炎为多见，病毒感染尤易发生。近年来革兰阴性杆菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、产气肠杆菌、变形菌属、不动杆菌属、拘檬酸杆菌属、支原体和衣原体等已成为儿童及老年肺炎的重要致病菌。真菌性肺炎也越来越受到临床的重视。 (6)泌尿道感染主要由绿脓杆菌、奇异变形杆菌、大肠杆菌等引起，金葡球菌、肠球菌属较少见。患者大多有发热、尿频、尿急等症状不一定出现。尿中可含有较多的脓细胞，尿培养呈阳性并有大量菌落生长，脓尿持续经久不能好转。 (7)菌血症     致病菌多为葡萄球菌属(金葡球菌和表皮葡萄球菌)，次为革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、盐阴性杆菌等和真菌，有时可为两种或以上多种细菌引起的菌血症，也可发生多次致病菌不同的败血症。各种细菌所致的败血症临床表现并无特殊性，可伴有转移性病灶，经血转移至脑、脑膜、肺、肾、肝、脾、脊柱等处均可被累及。真菌性败血症一般有肺、肠道或尿路真菌感染的前病史。二重感染的病原菌常对多种抗菌药物物耐药，加之人体抵抗力因疾病而显著降低，因此二重感染常难以控制而有较高的死亡率。 2.5.7二重感染的防治措施 (1)长期应用广谱抗菌药物物时，应密切观察口腔内有无鹅口疮的发生，并送标本(口腔黏膜分泌液、痰液、粪便等)作涂片镜检和培养。并给予制菌素一日200～300万IU或酮康唑一日400mg，连续治疗3～5d，以用作预防。口腔局部可用制霉素甘油混悬液涂搽。发生感染时剂量及疗程可适当加大及延长，并考虑暂停使用广谱抗菌药物物。 (2)伪膜性肠炎的治疗措施包括：①停用现用抗菌药物，如原发感染尚未被控制，改用主要经肾排泄的有效抗菌药物(最好注射给药)。②加用万古霉素或去甲万古霉素口服，成人一日1.5～2g，分3～ 4次给予，连续7～10d。③甲硝唑、替硝唑口服，一次1g，一日2次，首剂加倍，连续3～5d。④纠正水电解质紊乱，服药3～10d后，病情一般可见好转。不宜加用抗肠蠕动药物如复方苯乙哌啶等。 (3)菌群交替性肠炎治疗成功的关键在于及早认识，及时停用原来抗菌药物及选用有效药物，并对症治疗，纠正水电解质平衡，还可针对病情选用地衣芽抱杆菌制剂(整肠生)一次2片，一日3次，连续3～5d治疗有效。 (4)应用抗菌药物治疗继发肺炎、泌尿感染、菌血症均较棘手，病情凶险，临床应给予高度重视。在治疗上必须及早取得适合的痰液、尿液和血标本，多次作涂片和培养，及时做出正确的病原学诊断，在药敏指示下选择有效的抗菌药物进行治疗，针对病情变化与患者自身状况制定合理的用药方案。同时注意给予支持疗法，保障营养和能量供应，进行一些必要的对症处理等。 2.6合理应用抗菌药物的基本原则 2.6.1坚持按《指导原则》用药。造成滥用的主要原因是对这类药物的防治效果寄予过高的期望，而对其潜在的危害性认识不够。抗菌药物仅对细菌感染有效而对病毒性感染无效。 2.6.2要对症选择抗菌药物 (1)首先要掌握不同抗菌药物的抗菌谱，各种抗菌药物都有不同的作用特点，因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。例如青霉素的抗菌谱，主要包括一些球菌和革兰氏阳性杆菌。链球是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它对青霉素保持敏感，临床应用首选青霉素。不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢菌素而不宜用庆大霉素，因链球菌对氨基糖甙类抗菌药物常不敏感，因而无效。头孢菌素为广谱抗菌药物，但一、二、三代头孢菌素的抗菌作用各有特点。对金黄色葡萄球菌，一代头孢菌素作用最强；二代头孢菌素次之；三代头孢菌素较弱。但对阴性杆菌的作用则三代头孢菌素明显超过二代与一代头孢菌素。因此金葡球感染不应首先三代头孢菌素，应选用一代的头孢噻吩或头孢唑啉。 (2)根据致病菌的敏感度选择抗菌药物  致病菌对抗菌药物的敏感度不是固定不变的，一些易产生耐药的细菌和金葡萄、绿脓杆菌、肠杆菌属等近年对不少常用抗菌药物耐药率增高。各种致病菌对不同抗菌药的敏感性不同，相同菌种不同菌株对同一种抗菌药物的敏感性也有差异，加之抗菌药物的广泛使用，使细菌耐药性逐年有所增加，因此借助正确的药敏结果，可以帮助临床医师正确选用抗菌药物，增加临床感染治疗成功率。 (3)根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药物  重症深部感染选择菌作用强，血与组织浓度较高的抗菌药物。如早期金葡菌败菌症，头孢噻吩与头孢唑啉都有效，但病程较长者并已引起深部感染的金葡萄败血症，头孢唑啉的抗感染疗效明显优于头孢噻吩。因为头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高，其半衰期也较长，因此感染部位可达到较高浓度，所以深部感染时应选用头孢唑啉。酰尿类青霉素不仅具有强大抗链球菌与绿脓杆菌的作用。而具有血浓度、组织浓度较高，膜穿透力较强等临床药理特点，因此对链球菌属、绿脓杆菌引起的肺部感染、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎等有较好的疗效。 (4)根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗菌药物。 2.6.3合理联用抗菌药物临床没有明确指征不宜联合应用抗菌药物，不合理的联用不仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗菌药物的参考指征：①混合感染。②严重感染。③感染部位为一般抗菌药物不易透入者。④抑制水解酶的菌种感染。⑤为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗菌药物类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。常见病原菌的联合用药在病原菌及药敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗菌药物进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗菌药物。 2.6.4重视抗菌药物物的配伍禁忌抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的相互作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如VitC、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶硷、碳酸氢钠等)配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些毒性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗菌药物与输液的配伍也可影响抗菌药物的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。 2.6.5确立最佳给药方案掌握影响抗菌药物疗效的各种因素。成功的抗菌药物治疗，不仅取决于对抗菌谱的了解，而且还取决于抗菌药物在感染部位应该能够达到的抑菌或杀菌浓度。为此必须了解抗菌药物的药代动力学特点和规律，从而建立最佳给药方案，掌握影响抗菌药物疗效的各种因素。如果剂量太小，给药时间间隔过长，疗程太短，给药途径不当，均可造成抗菌药物治疗的失败。为了确保抗菌药物的疗效，不仅应该给予足够的药物总量，而且要掌握适当地给药时间间隔和选用适当的给药途径。例如中效磺胺，应照其T1/2间隔一日给药2次，过少不能维持其作用。而繁殖期杀菌性药物(如青霉素、头孢菌素)，则要求快速进入体内在短期内达到较高血浓度，以发挥杀菌作用。如胆囊炎患者采用氨苄青霉素口服，虽可吸收，但在囊壁和胆汁中浓度很低，改为静注其浓度可随用量增加而增高。脑膜炎患者须用易透过血脑屏障的药物以使其在脑组织中达到有效的药物浓度。抗菌药物治疗中要尽量排除各种治疗障碍(如脓肿引流不畅、泌尿道或呼吸阻塞等)，还要注意患者的生理、病理、免疫等状态。如大多数抗菌药物主要由肾脏排泄，当肾功不良时易发生蓄积中毒，应注意调整剂量和给药间隔时间。必要时进行血药浓度监测。某些抗菌药物在肝脏中代谢灭活，有肝功不良时应适当调整剂量或避免使用。新生儿、老年人、妊娠期妇女由于其自身机体特点，在使用抗菌药物时也应适当地调整剂量或避免使用。 关于抗菌药物的给药时间和给药次数，许多专家提出有别于传统的方式方法，如青霉素血浆半衰期为0.65～0.7h，用药后3～4h约90%已排泄，6h血药浓度已低于MIC(最低抑菌浓度)，因此有专家强调，青霉素给药时间应该是间歇性的，将每日一次注药改为2～3次分输。传统的给药法大部分时间血药浓度低于MIC，增加了细菌产生耐药的可能性。选择适当的给药时机，如术前预防用药应改在围手术期而不是术后。病原菌产生耐药性使药物失效一直是抗菌治疗中的大问题。有目的的选择抗菌药避免频繁更换或中断，使血药浓度保证达到MIC水平及减少外用等，都是避免耐药菌产生的重要方面。另外，还要严格按照说明书服用药物，规定应该做过敏试验的药物，必须进行过敏试验。使用抗菌药物期间，要注意不良反应的发生情况。如有可疑现象，应立即去医院诊治，及时采取措施，或减量、停药，或进行针对性治疗。 2.6.7重视围手术期用药手术部位感染(surgical site infections,SSIs)指手术切口、手术入径以及手术脏器的感染。一直以来，国内外的手术后感染发病率均较高，不少患者虽获得手术的成功，却因为术后感染而治疗失败。据调查，美国每年约有2700万次手术，SSIs占全部院内感染的14％～16％，在院内感染的病因中列第３位。SSIs患者的死亡率、住院时间、再次入院率和医疗费用都显著高于没有SSIs的患者。可见，SSIs对患者的治疗结果有重要影响。所以，围手术期预防用药已成为影响手术是否成功的关键。大量临床实践和研究均已证实，在围手术期合理应用抗生素可降低SSIs发生率。但围手术期预防性用药却不容乐观，据WHO调查显示，中国住院患者抗菌药物使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58%，远远高于30%的国际水平。一方面我国围手术期应用抗菌药物的现象非常普遍，造成卫生资源的极大浪费；另一方面,由于广谱抗菌药物的过度应用导致细菌耐药问题日趋严重。延迟患者住院时间及增加治疗费用 2.6.8明确预防和治疗感染用药预防性用药和治疗性用药的概念、目的、用药原则、药物选择和给药方法均不相同，两者截然不同，不能混为一谈。 (1)预防性用药预防性应用抗生素是在感染尚未发生之前即开始应用，主要是因为患者将要经历感染高危因素(如手术创伤)的侵袭，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时机体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，手术结束后则应尽快停用预防性抗生素。长时间应用预防性抗生素不但失去了预防的意义，而且还有可能诱发更为严重的难治性感染。美国指南和我国的抗生素应用指导原则对围手术期预防用药均有规定。其基本原则是根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防应用抗菌药。清洁手术通常不需预防用抗菌药，仅在下列情况时可考虑预防用药：手术范围大、时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；高龄或免疫缺陷者等高危人群。清洁-污染手术和污染手术需预防用抗菌药物。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。  另外，抗菌药物的选择亦应视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金葡球菌选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。另外，抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时。2004年，美国卫生系统药师学会(ASHP)、美国疾病控制和预防中心(CDC)和多个专业组共同制定了“手术感染指南”，提出2项重要建议：必须在手术前1小时给予抗菌药物；总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。 (2)治疗性用药治疗性用药是针对患者已存在感染的用药，其治疗原则与预防性用药迥然不同。我国《抗菌药物临床应用指导原则》对治疗用药亦有明确规定。 (3)围手术期用药，何时最佳给药时间预防应用的首剂给药时间：手术患者预防性使用抗菌药物的目标为使手术期间的血清和组织药物浓度超过手术中可能污染病原菌的MIC。根据现有的研究资料，专家组认可的给药方法是术前60分钟开始静脉给予抗菌药物。然而，如使用万古霉素、氨基糖苷类或氟喹诺酮类等抗菌药物，为减少快速滴注给药可能发生的不良反应，应在术前120分钟给药。此外，术中若需使用近端止血带，所用药物必须在止血带充气前给药完毕。虽然有研究显示在麻醉诱导期给予抗菌药物安全、有效，但抗菌药物是否需要在手术切开前滴注完毕尚未达成共识。抗菌药物预防性使用持续时间：多数研究结果显示，在手术切口缝合后继续预防性使用抗菌药物并无必要，而且预防性使用抗菌药物时，单剂给药与多剂给药相比效果并无明显差异。此外，延长预防性抗菌药物的应用与耐药菌的出现密切相关。鉴于上述研究结果，大多数美国外科手术感染预防计(Surgical Infection Prevention,SIP)涉及的各类手术中，现有指南推荐的手术部位感染预防性用药持续时间是术后24小时。惟一例外的是涉及心胸外科的预防性用药，美国卫生系统药师协会(ASHP)根据相关专家意见制订的指南推荐用药应持续至术后72 小时，但ASHP指南的作者建议预防性用药以不超过术后24小时为宜。因此，SIP计划专家组最终认可的预防性用药持续时间是术后24 小时。 2.6.9某些手术的抗菌药物预防性应用 (1)妇产科手术:预防经腹腔或阴道子宫切除术后感染的预防宜选用头抱替坦，其他可选用的药物有头孢哩林和头孢西丁。如果患者对β-内酰胺类过敏，则可选用克林霉素联合庆大霉素、环丙沙星或氨曲南，甲硝唑联合庆大霉素或环丙沙星，或单用克林霉素。剖宫产患者可分为术后感染高危与低危组。高危组包括已破膜或分娩发动后实施手术者，以及清洁准备不彻底的急诊手术患者。尽管两组患者均需预防性应用抗菌药物，但高危组患者获益更大。剖宫产的预防用药与预防子宫切除术后感染用药相似，这些预防方案均可有效预防剖宫产术后感染。抗菌药物于夹住脐带后静脉滴注。 (2)全关节(髓或膝)成形术:预防用药通常选用头孢唑林或头孢呋辛。对β-内酰胺类过敏或有严重不良反应的患者，可选用万古霉素或克林霉素。有多项研究结果显示延长抗菌药物的使用时间并不能提高预防术后感染的效果，SIP计划专家组推荐的预防性用药持续时间是术后24小时。但如果手术部位近心端使用了止血带，则抗菌药物应在止血带充气前输注完毕。 (3)心胸和血管手术:推荐预防手术部位感染的药物仍然是头孢唑林和头孢呋辛，对β-内酰胺类过敏者，则选用万古霉素或克林霉素。由于该类手术感染常可危及患者生命，故抗感染药物使用持续时间备受关注。然而现有资料显示延长用药时间并不能减少感染的发生，反而可导致病原菌的耐药率上升，故SIP计划专家组推荐的预防性用药持续时间仍是术后24小时之内，但美国胸科学会(ATS)推荐的预防用药时间则是术后24小时~48小时。 (4)结肠手术感染:预防用药包括口服抗菌药物肠道准备，术前注射抗菌药物，或两者的联合。推荐的口服抗菌药物肠道准备有新霉素加红霉素或新霉素加甲硝唑，在术前18小时~24 小时开始服用，同时联合灌肠等肠道准备方法。术前注射抗菌药物通常选用头孢替坦、头孢西丁或头孢唑林加甲硝唑。如果患者对β-内酰胺类过敏，则使用克林霉素联合庆大霉素、环丙沙星或氨曲南，亦可选用甲硝唑联合庆大霉素或环丙沙星。尽管现有指南尚无口服预防与肠道外预防联合的明确建议，但新近研究认为两者的联合有助于减少术后感染的发生，而且有调查显示，在美国两者的联合是结肠手术部位感染预防的常用方法。 2.6.10给药剂量对时间依赖性的抗生素如头孢菌素，在剂量的选择上应尽可能的使血药浓度维持在一个低水平，以减少毒性，但应超出MIC。一般采用间歇给药，每日给药几次，应根据所用抗生素的半衰期，如头孢他啶每日给药2次~3次。对剂量依赖性抗生素如氨基糖苷类抗生素，应一次给大剂量的药物以获得所需的高浓度。单剂量给药可以减少机体与药物的暴露并降低药物的毒性反应，如氨基糖苷类抗生素每日给予1次。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等)和抗菌药物不易达到的部位的感染(如中枢神经系统感染等)，抗菌药物剂量宜较大(治疗剂量范围高限)；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量(治疗剂量范围低限)。 3近期发生的药品不良事件 2007年是药物安全形势依然严峻的一年,国际、国内都发生了一些药物不良事件。鉴于药物安全问题既无国界又相互影响,希望盘点2007年的重大药物安全事件能够提高医务人员对药物安全问题的警觉性,也为今后的工作带来一些启迪。 3.1头孢曲松钠的安全使用问题     2007年2月25日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发出紧急通知,指出头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)与含钙溶液同时使用可产生不良事件,甚至可导致新生儿或婴儿死亡。通知要求修订头孢曲松钠说明书中的警示语和注意事项,令各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局立即执行。     7月5日,美国食品与药物管理局(FDA)和罗氏公司又共同发布信息,提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠的说明书已经更新。9月11日,FDA再次发布信息,指出该产品说明书的更改内容涉及禁忌证、警告、注意事项、不良反应及用法和用量等内容。11月9日FDA再次要求相关企业修改注射用头孢曲松钠的说明书。 3.2静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加     1月4 日至8日,北京朝阳医院检验科朱佐民发现临床送检的标本中丙肝抗体阳性率显著上升,同时还发现多例标本出现在短期内丙肝抗体由阴性转为阳性的异常情况。     1月9日确认这些异常情况与上述送检住院患者都曾注射过广东佰易药业有限公司批号为20060620(5 g/支)的丙种球蛋白有关。     卫生部、SFDA调查后于1月23日通报,认定此问题系广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。 3.3甲磺酸培高利特撤市     3月29日,美国FDA发表公告,因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)导致心脏瓣膜病(VHD),批准其自动撤出美国市场。     截止2006年12月31日,全球共发生272例VHD。截止2006年12月31日,中国约有1万例患者曾处方该药,但未见VHD,仅有胃肠道反应报告。但考虑到可能的危险,SFDA决定自2008年1月1日起停止该药在中国销售。 3.4马来酸替加色罗撤市     3月30日,FDA发表公告,治疗肠易激综合征(IBS)的药物马来酸替加色罗(tegaserod maleate)因可诱发致命性严重心血管不良反应(包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中),批准其自动停产并暂停销售。该药迄今导致的死亡病例达18例。     此药在我国上市3年多,SFDA共收到各种不良反应报告98例,主要为腹泻、恶心等胃肠道反应及心血管不良反应(包括心动过速1例,低血压1例,心慌2例)。其他不良反应尚有皮疹、头晕、腹痛等。SFDA于6月8日宣布将此药撤出市场。     近期,FDA宣布同意马来酸替加色罗仍可作为治疗性试验性新药,即有地用于55岁以下女性IBS并便秘患者,以及慢性特发性便秘患者。 3.5含钆造影剂导致肾源性纤维化 2007年5月23日,根据所获不良反应信息,FDA及时发出通知,要求生产用于MRI的含钆造影剂(GBCAs)如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺的企业修改说明书,增加警示语和黑框警告:禁用于严重肾功能不全患者(GFR<30ml/min/1.73m2)和待接受或正在接受肝移植的患者;因可致肾源性系统性纤维化病(NSF)/肾源性纤维化皮肤病(NFD);新生儿,1岁以下小儿,妊娠及哺乳期妇女慎用。自2006年3月29日报告第1例至今,全球已约有200例报告;在重症肾病患者的发生率为3%～4.3%。 3.6罗格列酮的安全性受质疑     5月21日,《新英格兰医学杂志》发表了美国Cleveland Clinic的Nissen等完成的荟萃分析,共纳入42项随机安慰剂对照研究,包括15560例口服罗格列酮的糖尿病患者,以及12283例服用安慰剂或其他口服降糖药的对照组患者。结果显示,与对照组患者相比,用药组心梗和心源性死亡的危险增加。     FDA宣布基本同意对罗格列酮提出警告,并将进一步总结分析现有和即将结束的另2个以死亡率为终点的研究,再作最后决定。经过专家投票表决后,认为目前仍可继续使用,但应在医师指导下,同时应加强对心血管系统的监测。此外,FDA要求企业修改说明书,并加入黑框警告。将“与胰岛素合用”列入禁忌证,提示致心衰的危险。禁止将此药用于纽约心脏学会心功能分级(NYHA)为Ⅲ至Ⅳ级的患者。     SFDA表示,将通过美国FDA和欧洲药品评价局(EMEA)的调查结果,以及该药品在我国临床使用的安全问题,及时作出综合评价。另外,在国家药品不良反应病例报告数据库中还备注了有关降糖药物罗格列酮所致的不良反应,主要包括水肿、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等,但至今并无记录该药损害心脏的病例报告。     此外,2月20日,FDA与葛兰素史克(GSK)公司共同发布信息,警告用于治疗2型糖尿病的含罗格列酮的产品可能增加女性骨折的危险。 3.7注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱     6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到来自北京、上海、广西、安徽、河南、河北等地的报告,称当地部分医院使用上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,200多例白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难、马尾神经以下瘫痪等感觉和运动功能障碍。     国家卫生部与SFDA于9月14日公布了调查结果,这些不良反应系上述两种药品的部分批号制剂中混入了微量硫酸长春新碱所致。硫酸长春新碱是禁止用于鞘内注射的,如误作鞘内注射轻者招致神经功能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20多例报告。 3.8感冒药禁用于2岁或以下儿童     8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿,除非有专业人员指导,并要求相关企业修改说明书。     FDA在追溯档案记录时,发现在1969年至2006年9月间,共有54例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而死亡。另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏的抗感冒药而死亡,其中大多数为2岁或以下婴幼儿。     FDA于10月18日至19日召开了儿科科学顾问委员会。专家们一致同意,禁止将抗感冒与止咳用非处方药用于2岁或以下婴幼儿,并建议6岁或以下的小儿也勿使用,6岁至11岁儿童慎用。专家们认为,对小儿,尤其2岁或以下婴幼儿感冒,不应使用这些药物,切忌重复给药或任意增加给药次数。 3.9哺乳期妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应   美国FDA宣布,哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应,要求生产含有可待因成分的制药企业对说明书进行修改,阐明个体可待因代谢水平差异的影响以及对母乳喂养可能导致潜在的严重不良反应。     FDA提醒医护人员和哺乳妇女注意以下情况:在为哺乳妇女开具可待因处方的时候,医生应该选用最低剂量的药品缓解疼痛或咳嗽,应告知哺乳妇女如何辨别母子体内吗啡含量过高的征兆;如果哺乳妇女正在服用可待因并出现极度困倦或护理婴儿困难时,请及时与医生联系;受乳婴儿每次睡眠通常不超过4小时,如果婴儿出现睡眠时间较常规延长,呼吸困难、疲倦等症状,请即与医生联系。 3.10硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应     10月24日,国家药品不良反应监测中心发布了第12期药品不良反应信息,通报硫普罗宁注射剂和胸腺肽注射剂可能引起过敏性休克等严重不良反应。     从1988年至2007年5月,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收集硫普罗宁注射剂的不良反应病例报告1560例,其中严重不良反应病例115例,主要表现为过敏性休克者79例(死亡1例),占不良反应病例总数的5%,占严重不良反应病例总数的69% 。同期有关胸腺肽注射剂所致不良反应的病例报告共1976例,其中过敏性休克85例,占报告总数的4%,占严重不良反应总数的69% 。这里所指胸腺肽注射液为粗制剂,含异体蛋白较多,易发生过敏反应,而纯化的胸腺肽-F5,胸腺肽α-1以及胸腺五肽引起的过敏反应则少得多。 3.11肝素钠注射剂引起的类过敏和死亡 2008年2月11日，国家药监局接到美国FDA通报，称美国百特公司生产的“肝素钠”引起类过敏和死亡，其部分原料源于江苏常州凯普生化有限公司。据查，常州凯普公司系由美国SPL公司和常州天普公司于1999年12月组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDA监管，其法人为美国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺来源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司的特定要求执行。肝素钠原料直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。但目前检查出原料混有硫酸软骨素?类肝素? 事件在继续监测中下载本文