肝衰竭诊疗指南解读
王宇明
【关键词】肝功能衰竭；诊断；治疗；指南
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２００６年１０月出台的《肝衰竭诊疗指南》（以下简称《指南》）是我国第一部有关肝衰竭的指南。国际上迄今为止仅见美国肝病联合会（ＡＡｓＬＤ）于２００５年５月出台的有关《急性肝衰竭处理》的意见书，且范围局限。因此，可以说我国的《指南》最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状。该《指南》由中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会的肝衰竭与人工肝学组组织撰写，先后经两个学会多次广泛征求意见，历时１年余，终于出台。现将有关热点内容解读如下。
一、关于瑶指南》的总体构思
近年，国际上对肝衰竭的研究日益重视。最显著的标志，是美国于２０００年成立了肝衰竭研究小组（ＡＬＦＳＧ），并作了大量工作；国际上有关急性肝衰竭过程的相继出台［１＿３】；在各种肝病会议上及相关杂志中肝衰竭始终是重要内容。据不完全统计，近年我国的肝衰竭发病率和发病数有增无减，反映出病毒性肝炎（主要是乙型肝炎）所致重症化居高不下，而中毒、感染及外伤所致肝衰竭明显增多。为此，根据我国临床的实际需要，制订有关肝衰竭的诊疗指南，是必要的。
《指南》的制订中，突出了以下特色：（１）在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制订指南，从而拓宽了视野，突出了使用性；（２）始终遵循了循证医学的原则，即只要可能推荐意见均有文献依据，并将证据分为３个级别，４个等级；（３）反映了国内外肝衰竭研究的最新进展，针对本领域争议较多的特点，尽量求大同，存小异，力求反映当前专业学术界的最新共识；（４）由于篇幅，扼要反映了有关肝衰竭的定义和诱因、肝衰竭的分类和诊断、肝衰竭的治疗等３个相对而又相互关联的部分。
二、关于肝衰竭的定义和诱因
一个值得关注的现象是，国外多称肝衰竭（１ｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ）［。＿９】，而国人多称肝功能衰竭【１０，１１】。究其原因，可能与国外较看重整个肝脏，而国内较看重肝脏功能。由此联想
作者单位：４０００３８重庆，第三军医大学全军感染病研究所
王宇明，Ｅｍａｎ：ｗｙｍ４１７＠ｍａｉｌ．ｔｍｍｕ．ｃｏｍ．ｃｎ
・６３３・
・标准与讨论・
到，在重症肝病研究的着眼点上，欧美国家较重视肝衰竭这一病理生理过程，而我国与日本等亚洲国家则较重视重型肝炎（日本称剧症肝炎）的这一临床诊断【１２，”】。考虑到肝衰竭实为复杂的临床症候群，故Ⅸ指南》的定义突出显示了它的多样性。
有关肝衰竭病因组成的差异，是多年来注意到的现象，也曾被认为是我国难以与国际接轨甚至是不可能接轨的主要原因。《指南》较为详细地列举了肝衰竭的各种原因，也指出了国内外的病因学差异。然而，同时还应看到，随着全球化的进程，众多差异正在缩小。例如，我国对乙酰氨基酚等西药中毒所致肝衰竭逐渐增多，而国外中药所致肝衰竭亦见增加；反之在病毒性方面，国内ＨＩＶ与ＨＢＶ或ＨＣＶ混合感染所致肝衰竭正在增加，而国外由于亚裔的大批移民，ＨＢＶ所致肝衰竭亦在增多。正如Ｐｏｌｓｏｎ等【３１在ＡＡｓＬＤ有关ＡＬＦ处理的指南中所指出的，ＡＬＦ的病因是最好的预后指征之一。既然肝衰竭包括了以肝坏死为主和失代偿为主的两大类症候群，同时ＡＬＦ的病因亦各不相同，这说明肝衰竭本身就是异质性的群体，就没有必要强调病因与接轨的关系了。同时，这种病因在预后上的差异更反映了针对病因的特异性治疗之重要性。
三、关于肝衰竭的分类和诊断
多年来，有关肝衰竭的分类和诊断一直是国内外讨论的核心内容。争执的焦点主要有：
１．对肝衰竭命名和分型方法不一致：在命名方面有多种名称，如急性肝衰竭（ＡＬＦ、ＡＨＦ）、暴发性肝衰竭（ＦＬＦ、ＦＨＦ），在分型上有急性肝衰竭（暴发型肝衰竭）、亚急性肝衰竭（亚暴发性肝衰竭），在分期上有超急性（＜７ｄ）、急性（如≤１０ｄ、≤１４ｄ及≤４周等）、亚急性（如＞１０ｄ、＞１４ｄ及＞４周等）、缓发性肝衰竭（Ｌａｔｅｏｎｓｅｔｈｅｐａｔｉｃｆａｉｌｕｒｅ，ＬＯＨＦ）及慢加急性肝衰竭（ａｃｕｔｅｏｎｃｈｒｏｍｃｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ，ＡＣＬＦ）等【¨】。
２．对临床诊断命名不统一：我国和日本较为重视临床诊断，如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎（ｆｕｌｍｉｎａｎｔｈｅｐａｔｉｔｉｓ）和重症肝炎。我国则统称重型肝炎。欧美国家只有暴发性肝炎一种临床诊断，常常特指病毒所致以炎症反应为主要特征的急性肝衰竭。虽然暴发性肝炎属急性肝衰竭范畴，但急性肝衰竭并不都是暴发性肝炎。鉴于肝衰竭包括急性和慢性肝衰竭，其相应临床诊断如何命名，尚无统一意见。
３．对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件，意见尚不统一。从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非肝性脑病纳入是必要的；但从救治疗效及预后看又须将其分开，因为二者是有显著差异的。
・６３４・中华肝脏病杂志２００７年８月第１５卷第８期ＣｈｉｎＪＨｅｐａｔｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ．８
４．对过去肝病史的认识不一。如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史”，那么有慢性肝病史者（我国乙型肝炎的九成以上为母婴传播所致，均可列人此类）如何命名？如对于急性肝衰竭和亚急性肝衰竭（大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎），我国学者严格定义为过去无肝病史（包括ＨＢＶ携带史），而欧美等国则更看重本次发作，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计。国外将ＨＢＶ慢性携带者发生肝炎突发（ｈ印ａｔｉｔｉＳｎａｒｅＳ）、慢性乙型肝炎发生再活化（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）重叠感染及从ＨＢｅＡｇ到抗一ＨＢｅ的血清学转换等所致肝衰竭均列入急性肝衰竭范畴【１４，¨】，这与我国的分类方法颇不一致。究其原因，系国外对乙型肝炎的隐性肝病过程常常忽略不计，只要ＨＢＶ携带者过去无明显肝病发作史，本次发病为急性起病，即可列入急性肝衰竭范畴。分析我国与国外分类的差异，在我国更强调乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外更看重本次急性发作的影响。
尽管存在以上分歧，但国际上学术界已趋于统一。主要表现在对以上分歧点逐渐趋于一致：（１）在命名和分型方面，命名已趋于简化为急性肝衰竭（包括急性和亚急性）和慢性肝衰竭（包括慢加急性和慢性失代偿性）两大类；分型更趋于简化，ＡＡＳＬＤ指南明确指出，过去用于区分病程长短的名词（如超急性、急性及亚急性）已主张不用；（２）在临床诊断方面，由于肝衰竭病因众多，极难取得统一，只能采用临床诊断（如急性重型乙型肝炎）与病理生理诊断（如急性肝衰竭）相结合的办法，这在本指南中已得到反映；（３）有关肝性脑病是否作为肝衰竭必备条件，目前倾向于酣隋处理，即急性肝衰竭仍应作为必备条件（但早期病例可无肝性脑病），而慢性肝衰竭则以肝失代偿为主要表现，不一定有肝｜生脑病ｆ５】ｏ关于肝衰竭的病理改变，目前较为公认的有肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝硬化，在临床表现方面，前者主要表现急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主，而腹水、感染、低蛋白血症及门静脉高压症状出现较迟，后者则主要表现为肝功能失代偿，如明显门静脉高压如腹水、低蛋白血症、上消化道出血、自发性腹膜炎、发作性肝性脑病等。ｓｈｅｄｏｃｋ等将两类肝衰竭的差异作过比较（表１），意见是一致的。
表１急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鉴别
然而，以上只是两类肝衰竭的典型改变，实际情况可能较为复杂。例如，Ｄｉｅｈｌ等㈦曾指出，虽然ＡＬＦ的典型改变是肝坏死，但实际上有时表现为肝细胞功能的全面瘫痪（ｐａｒａｌｚｅｄ）或顿挫（ｓｔｕｎｎｅｄ）而非坏死，这可以解释为何有时临床上所见为肝细胞高度肿胀（我国学者称之为水肿型）。反之，在慢性肝病甚至是肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿，如我国常见的ＣＨＢ为长期反复炎症发作的过程，此类患者的一般发作足以引起急性失代偿过程，这就解释了为何要设立慢加急性肝衰竭的分类，其目的实际上系用于区别终末期肝病的单纯失代偿过程。
四、关于肝衰竭的治疗
通过广泛复习和总结国内外有关肝衰竭的治疗研究经验，《指南》本着循证医学的原则，对肝衰竭治疗进行了较全面的简介，力求反映较为成熟、有效及新颖的治疗现状，有关内容的主要特点，一是突出反映了“治病必求其本”的病因学治疗内容，二是突出反映若干治疗新进展。
（一）病因或特异性治疗
１．抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗【１６—９。一般主张根据ＨＢＶＤＮＡ定量结果进行，选择药物有核苷类似物如拉米夫定等。值得注意的是，由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常伴明显的病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，但仍需进行抗病毒治疗。我们体会，对ＨＢｅＡｇ阳性者ＨＢＶＤＮＡ≥１０４拷贝／ｍｌ、ＨＢｅＡｇ阴性者ＨＢＶＤＮＡ≥１０３拷贝／ｍｌ者，个别甚至更低，亦可酌情行抗病毒治疗。
我所对５４ｌ例重型肝炎进行每日口服拉米夫定１００ｍｇ治疗，结果３８９例（７１．９％）治愈或好转，１５２例（２８．１％）无效或死亡，与不用抗病毒的对照组（４９５例）比较，差异有统计学意义。拉米夫定治疗重型肝炎抗病毒作用强，不良反应小；早期应用可阻止肝坏死；长期应用可减少发作且耐药不多见；用药过程中如果出现耐药，重症化也少见。但是停药需谨慎，需要有经验的专科医师指导。
ＩＦＮｏ【由于可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫，在重型肝炎患者不能使用。因此拉米夫定及阿德福韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，随着恩替卡韦及替比夫定等新型核营类似物的上市，重型乙型肝炎患者的抗病毒治疗可拥有更多选择［１８＇饽】。特别是恩替卡韦和替比夫定具有强效快速抑制ＨＢＶＤＮＡ的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。
２．免疫调节治疗：过去大多数以超敏反应及特异性体质所致过强免疫反应解释重型肝炎发病机制。目前多数学者支持两次损伤学说，一是由病毒直接或间接（免疫反应）所致原发性损伤，二是以内毒素一细胞因子轴一肝损伤学说为核心的继发性损伤。
免疫抑制疗法包括早期应用肾上腺皮质激素，各家疗效不一，２０世纪９０年代国内有趋于否定的趋势。然而，新近我们对１９９２年以后国内外有关激素治疗肝衰竭／重型肝炎的文献进行了荟萃（Ｍｅｔａ）分析，疗效可能涉及两大要素：一是对适应证选择、剂量及疗程的掌握，二是对激素不良反应及并发症的防治。在适应证选择方面的经验是：选择发病时间早，瘸隋进展迅速，包括出现肝胜脑病Ｉ～Ⅱ级，估计一般对症支持疗法难以控制其发展，而尚未见腹水、感染及大出血等并发症者。应用激素的优点有：（１）有效阻止因过强免疫反应所致肝细胞坏死；（２）增强食欲，改善乏力症状，维持营养和休息；（３）利胆退黄，减轻思想压力；（４）花费极低，有时是贫困患者的惟一出路。针对激素不良反应可采取如下对策：（１）促进病毒复制——核苷类可对抗此作用；（２）诱发出血——仅局限于胃、十二指肠应激出血，可用质子泵抑制剂；（３）诱发感染——肠道清洁（氟喹诺酮类及双糖制剂）可抑制自发性腹膜炎，口腔清洁（３％碳酸氢钠）可降低真菌感染。
免疫增强剂包括胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、左旋咪唑、ＩＬ一２、淋巴因子激活杀伤细胞（ＬＡＫ细胞）、ＣＤ３抗体激活的杀伤细胞（ｃＤ３ＡＫ细胞）及经ＨＢＶ抗原激活的树突状细胞等。近年较为重视的有胸腺肽ｏ【一ｌ，有报道该制剂能降低肝特异性蛋白（ＬｓＰ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ一２Ｒ、ＩＬ一６、ＣＤ８＋Ｔ细胞水平，而提高ＩＬ一４、ＣＤ４＋Ｔ细胞水平，因此其可对机体免疫进行双向调节，在增强抗病毒免疫的同时降低多种炎症介质水平。
３．Ｎ一乙酰半胱胺酸（ＮＡｃ）：在欧美对乙酰氨基酚肝中毒是导致ＡＬＦ的主要原因，ＮＡＣ是乙酰氨基酚的拮抗剂，可用于对乙酰氨基酚中毒的药物性肝炎。但我国因对乙酰氨基酚所致ＡＬＦ尚不多见，救治经验亦不多。
新近ｚｗｉｎｇｍａｎｎ等ｆ２０】研究发现，ＮＡＣ对小鼠肝细胞的保护作用可体现在：（１）增加谷胱甘肽（ＧＳＨ）合成；（２）线性增强次牛磺酸（ＨＴａｕ）生成；（３）通过补充ＧＳＨ贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（ＰＤＨ）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环。０ｋａｙ等研究发现，静注ＮＡＣ可降低大鼠部分肝切除后细菌移位及其肝损伤，其机制可能与其抗炎及阻止细菌移位有关。近年报道，非对乙酰氨基酸所致ＡＬＦ（包括我国ＨＢＶ所致重型肝炎）时ＮＡＣ也可能有作用，目前正在扩大验证中。
４．水飞蓟宾（水飞蓟素）：既往报道未行肝移植的菌（蕈）中毒患者存活率超低，但最近有经过支持治疗和合适的药物治疗而完全康复的病例报道。尽管缺乏临床对照研究的证据支持，青霉素Ｇ和水飞蓟宾（水飞蓟素或牛奶蓟）仍是被医疗工作者所接受的菌（蕈）中毒的解毒剂，一些报道认为青霉素Ｇ对菌（蕈）中毒无作用，但另有报道认为对确诊或怀疑菌（蕈）中毒的患者按每日３０万～１００万单位／ｋｇ体重的剂量给予青霉素Ｇ可取得良好效果。尽管在美国常用青霉素Ｇ，但多数报道认为水飞蓟素比青霉素Ｇ作用更好１３】ｏ（二）营养支持疗法
由于支链氨基酸／芳香族氨基酸的比例失调，可以改变两种氨基酸进入血脑屏障的比例，其结果是肝性脑病者进入中枢的芳香族氨基酸显著增多，而假性神经递质多为芳香族氨基酸，故通过调节支链氨基酸的比例，减少芳香族氨基酸进入中枢神经系统有治疗作用。临床常用的支链氨基酸液、六合氨基酸液等已证实在治疗肝性脑病过程中发挥一定疗效。不过最近的研究提示急性肝衰竭（ＡＬＦ）和慢性肝衰竭（ＣＬＦ）时肝和肌肉的支链仅酮酸脱氢酶（ｂｒａｎｃｈｅｄ—ｃｈａｉｎ仅一ｋｅｔｏａｃｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＢＣＫＤＨ）复合物在催化ＢＣＡＡ代谢的活性存在差异，因此对不同病情的肝衰竭患者在补充支链氨基酸时应区别对待。ｓｈｊｍｏｍｕｒａ等［２１ｌ研究证明ＢＣＫＤＨ的异常与肝衰竭及肝性脑病显著相关，Ｈｏｎｄａ等乜２】比较大鼠急性肝衰竭（ＡＬＦ）和慢性肝衰竭（ＣＬＦ）时肝和肌肉ＢＣＫＤＨ复合物在催化ＢＣＡＡ代谢的活性差异。他们发现在ＡＬＦ模型中，支链０【一酮酸（ＢＣＫＡ）和ＢＣＡＡ的血浆水平明显增高，而ＢＣＫＤＨ活性明显降低，而在ＣＬＦ模型则与之正好相反，且ＢＣＫＤＨ活性增高伴有ＢＣＫＤＨ激酶的降低，提示ＢＣＫＤＨ增高与ＢＣＫＤＨ灭活相关。上述结果说明ＢＣＡＡ代谢在ＡＬＦ是降低的，而在ＣＬＦ则是增高的，提示前者不宜补充ＢＣＡＡ制剂，后者则可补充ＢＣＡＡ制剂。
（三）肝性脑病和脑水肿的治疗
肝性脑病的治疗措施包括去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等；饮食中的蛋白摄人；应用乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，减少肠源性毒素吸收；视患者的血电解质和酸碱情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸一门冬氨酸等降氨药物，酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸＋精氨酸混合制剂等纠正氨基酸失衡；人工肝支持治疗等。
脑水肿的防治措施有：有颅内压增高者，给予高渗性脱水剂，如２０％甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用；襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用；人工肝支持治疗等。
益生物制剂包括益生元（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ）和益生物（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ），其在肝性脑病中的应用也受到临床医生的关注。Ｓｏｌｇａ等【２３１认为这些有益生物制剂能够促进有益菌的增长或有促进有益菌分泌有益活性成分，从而降低肠道氮质负荷，因此，可以用于肝性脑病的治疗，并认为其长期效益和性价比可与乳果糖和非吸收性双糖相媲美。随后，Ｂｏｎｇａｅｒｔｓ等［２４１通过临床实验比较了抗生素、益生元和益生物三种制剂在ＨＥ治疗中的作用，他们研究后认为：抗生素只能消除敏感菌，但耐药的产氨细菌却能优势生长，因此抗生素并不是ＨＥ治疗中首选治疗手段；肠道内的益生元是一种类似于乳果糖样的碳水化合物，不能被小肠吸收或消化，但能被结肠中的细菌发酵产生乳酸等酸ｌ生物质，从而能够降低肠道氮质负荷；益生物是一种活的非致病性微生物，能够通过发酵肠遭特别是小肠中的非吸收性糖，从而减少其他细菌的底物，同时益生物产生的过剩发酵产物可影响有害菌群的生长，不仅有利于减少产氨细菌的生长，而且还能同时吸收有害细菌产生的毒素，从而对患者的健康有利，改善肝性脑病。不过益生物制剂在肝性脑病治疗中的应用还没有被美国胃肠病学会所认可，还有待进一步的实验研究和临床验证证实。
（四）人工肝支持
近年，美国Ｄｅｍｅｔｒｉｏｕ等㈤报道，在一起Ⅲ期多中心临床验证中，应用ＨｅｐａｔＡｓｓｉｓｔ肝支持系统（使用猪肝细胞），对１７１例ＦＨＦ及ｓＦＨＦ（含肝移植后原发性无功能即ＰＮＦ）进行了治疗生物人工肝（ＢＡＬ）：对照组８６例，ＢＡＬ组８５例。统计３０ｄ存活率结果发现，全部病例的存活率：ＢＡＬ组为７ｌ％，而对照组为６２％（Ｐ＝０．２６）ｌ除外肝移植（０ＬＴ）后原发性肝细胞无功能（ＰＮＦ）病例之后：ＢＡＬ为７３％，对照组为５９％（Ｐ＝０．２６）；但最终存活率ＢＡＬ显著高于对照组（Ｐ＝０．０４８）。该报道为国际上首次证实ＯＬＴ以外的方法治疗急性肝衰竭有显著疗效。
目前，美国ＥＬＡＤ生物人工肝系统已在我国进行Ⅲ期临床验证，可望加速我国有关生物人工肝研究的进展。
五、结束语
在《指南》的制订过程中，曾就部分热点问题如诊断分型、肝衰竭与重型肝炎的对应关系、多种治疗手段的评价等进行过激烈讨论。在多次会议中反复介绍过有关内容，广泛征求意见，使得（（指南》逐渐完善。应当看到，我国过去有关重型肝炎的分型诊断即已存在众多争论，如慢性重型肝炎这一分型在《病毒性肝炎防治指南》中时有时无，１９８４年南宁会议出台的《病毒性肝炎防治指南》曾取消过该型，而将其归人慢性活动性肝炎（重型）。另一方面，长期以来，我国学术界对肝衰竭的研究现状反而不够熟悉。因此，近年通过加强有关肝衰竭文献的复习，使得国内学者对《（指南》有关国际接轨的总结思路有了新的认识。同时，通过实践，对新的分型方法等也逐渐适应。这表现在，（（指南》出台以后，有关争论尚不多见。
必须指出，多年来国内外学术界有关肝衰竭的诊断治疗等各个领域均存在着不同看法，至今仍未统一。加之，由于肝衰竭涉及多种学科，内容广泛，更难统一意见。ＡＡＳＬＤ的《急性肝衰竭处理》指南作为经典文献，也存在一定不足及谬误。因此，作为全国（实际也是全球）第一部全面反映肝衰竭诊疗的指南，不太可能成熟和达到一次完善的程度，众多方面尚待进一步研究和探讨。
当前，有关肝衰竭的研究可总结为三点：（１）有需求，表现在多种原因所致肝衰竭患者众多，且有增高趋势；（２）有条件，多种新药的开发，新技术新手段的出现，为肝衰竭的诊治提供了新的方法；（３）有前景，鉴于肝衰竭常见于青壮年，病死率高，严重影响国计民生，受到国家的重视，可望提供更多的资金进行攻关研究。《指南》作为首部肝衰竭诊疗指南，如能对专业同道有所帮助，进一步推动有关研究，逐渐统一和规范相关诊治方法，从而最终提高我国肝衰竭诊治水平等方面有所裨益，那将是值得欣慰的。
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１ｉｖｅｒ黼Ｉｕｒｅ．Ａｎｎ
Ｓｕ唱，２００４，２３９：６６０一６６７．
（收稿日期：２００７０７—１１）
（本文编辑：袁平戈）
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