化学化工学院 化学系
021131097 魏永懿
前言
自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程
事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。
实验开始了。当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。
这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。
事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。疑自山穷水尽的境地，往往绕过一重山后，又展现了辖然开朗的境界。事物的发展也正是如此。卢森堡及同事们干脆把“C”培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行电解，发现由含有C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到ClO-与氮氧化物的存在。这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。在通常条件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化后的铂离子(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解2小时，金属铂在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。实际上，在电解后的培养液中，测得氮铂酸的浓度为8ppm。同样，如果在培养液中加入10 Ppm氮铂酸铵，无需进行电解，既能促使大肠杆菌丝状生长。至此，终于大白，铂化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。
以后又发现，培养液在电解后放置2—3天，则变得具有更大的生物活性。用光谱和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故： (NH4)2PtCl6-->cis-(NH4)2PtCl4及其光化学反应的最终产物-顺式二氯二氨合铂cis-(NH4)2PtCl4才是真正的主要生物活性物质。
顺铂络合物抑制细胞的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森堡旋即用cis-[Pt(NH3)2Cl2],cis-[Pt(En)Cl2)和cis-[Pt(En) Cl4](其中En代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210作动物实验，结果十分令人鼓舞，老鼠体内的肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动物和临床实验表明，它们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入抗配药物的行列，并且成为佼佼者。
抗癌机理
顺式构型铂配合物的抗癌机理 顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属-细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。我校的郭子建研究了ZDO473这一代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物，并对其作用机理进行了大量的研究。目前已初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于DNA。每一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。这四个步骤可由下图来表示：
具体分述如下：
1 跨膜运转
铂类抗癌药物进人体内后，首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药物小，所以容易跨膜运转进入细胞。
2 水合解离
顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为： cis-[Pt(NH3)2Cl2]十H20---cis-[Pt(NH3)2(H20)2]2+十2Cl-而四价铂在细胞内很不稳定，会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合解离反应。
3 定向迁移
首先 DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成[Pt(NH3)2(H20)2]2+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。
4 与DNA的加合
cis—[[Pt(NH3)2(H20)2]2+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到达DNA键时，DNA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成cis—[Pt(NH3)2]／DNA加合物。加合作用改变了DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的。铂族抗癌药与其它抗癌药一样，影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，显示出药物的抗癌作用。
* 近年来人们开始注意到，虽然DNA是顺铂的关键靶位，但不是唯一的。王夔等用实验证实了细胞膜是细胞外金属配合物进攻的前沿，膜结合分子是首先受到攻击的靶分子。尽管目前还不能分辨顺铂与DNA以外靶位作用对于抗碗活性以及耐药性各方面的贡献如何，但已证明，顺铂在抑制癌细胞与阻止癌细胞DNA合成中不是单一关系。
人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性．但是，近来研究发现，一些反式构型的铂配合物显示了良好的抗癌活性。当cis—[PtCl2(NH3)2]中的NH3被其他配位体如吡啶，奎宁，亚胺基醚、RNH2等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过了顺铂。
众所同知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与DNA的作用有关。但是，Beusiche M．V．等认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用NCl比较程序分析支持这种观点。影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
铂类抗癌药物
1 顺铂 顺铂名为顺式一二氨二氯合铂(H)，又称顺氯氨铂，最早于1844年制得，18年分离得到其顺反异构体。到1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床。 顺铂的特点主要有：(1)抗癌作用显著，抗癌活性强。(2)毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。(3)与其它抗癌药物较少产生交叉耐药，有利于临床联合用药。 顺铂从应用之初发展到现在，经历了3次大的波折。第1次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使得临床研究一度中止。1976年，纽约的两家研究机构指出，通过水化或使用利尿剂可以大大地缓解顺铂的肾毒性。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一大步。第2次是在一段时间内，顺铂的应用被局限于阜九癌、卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物(5—氮尿嘧啶等)联合治疗中、晚期肿瘤的研究发现，顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率，而且扩大了抗癌诺，由此巩固了顺铂在临床治疗中的地位。第3次是顺铂投入市场后，碰到的最大问题是应用后引起的恶心、呕吐。为此，许多患者拒绝应用顺铂，其临床应用在20世纪80年代初期一度出现徘徊。而后出现的昂丹司琼可减轻顺铂引起的恶心、呕吐，且不会(或者很少)由于其应用而引起一些不良反应。最近又有报道用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐，结果多数患者在第一个疗程内即可达到100％的效果。因此，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。
目前，在美国和加拿大，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物。另外，顺铂在其它许多癌症治疗中还被作为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都被作为首选。最近，有关顺铂联合其它药物治疗癌症的研究方面又有新的进展，人们发现，顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40％-50％或60％以上；另外，采用顺铂加5—氟尿咳暖治疗晚期胃癌，总反应率达30％-50％。可见，顺铂的抗癌谱及应用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。
顺铂在国外于1968年开始生产，1978年在美国投入市场。上市后，顺铂的销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年，顺铂在美国的销售额为0．75亿美元。1996，年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到1．6亿美元。目前，顺铂全球销售额达2．5亿美元。
现在，顺铂已被列入中国、美国、英国等许多国家的药典，世界上有数十家企业生产。我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产，产地有广东、山东、辽宁等。目前，全国有原料药生产批文的企业8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽宁锦州九泰公司、上海华联公司等，其中山东齐鲁制药厂产量最大，约占全国总产量的2／3左右。我国顺铂的原料药产量不大，20世纪70年代年产量仅为几公斤，80年代增长到十几公斤，20世纪末达到30公斤左右，2001年产量为45公斤。
由于顺铂应用时间较长，临床对其各方面情况了解较详细，其对肿瘤的疗效比较稳定，价格低廉，故在我国已成为抗肿瘤的一线治疗药物，临床常规用量较大。近几年，其市场用量一直呈快速上升的态势。据中国医学科学院肿瘤医院统计，1998年，该院国产顺铂的用药金额为15．84万元，1999年增加到30．07万元，增长了近l倍；1998年，进口顺铂的用药金额为19．7l万元，1999年增加到36．29万元，上升了84％。据成都市医药公司对成都市抗肿瘤药物市场的调查统计，2000年，成都市场顺铂的用量比1999年上升了71％。
现在，我国市场上的顺铂既有国产品，也有进口品，剂型主要为粉针剂和注射剂。为提高顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。顺铂也已被列为《国家基本医疗保险药品目录》中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，预计今后市场销售额仍将稳步增长。
2 卡铂 卡铂名为l，l一环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。 卡铂的特点主要有：(1)化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。(2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和应用克隆刺激因子可防止。(3)作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗。(4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药，故可与多种抗癌药物联合应用。
西方国家Ⅱ期临床试验表明，对应用顺铂有效的肿瘤，应用卡铂同样有效。并且由于非血液系统方面的毒性低，卡铂在西方国家更易被患者接受。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物(联合用药)，还可作为膀胀癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在应用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。近几年来，世界各国对卡铂的临床研究日益增多，许多含卡铂的化疗方案正在出现。特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的作用令人关注。
卡铂最早于1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地相继上市。由于其副作用小，疗效与顺铂相仿，因而其在西方发达国家迅速得到认可，销售额不断增长。10多年来，卡铂的销售额每年都以2位数的增长率递增，很快就超过了顺铂。目前，卡铂在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。1996年，美国施贵宝公司的卡铂销售额达到3．7l亿美元，比1995年增长了87．8％；1997年销售额达到4．37亿美元，比1996年又增长了17．2％。如今，其年销售额已超过6亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅”。
我国于1990年成功开发卡铂。目前，全国有药品批准文号的原料药厂有6家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。原料药年产量20世纪90年代韧达到50公斤左右，2001年为32公斤。此外，还有大量进口卡铂制剂产品进入我国市场。现在，卡铂已名列我国十大城市医院用药领先的20个抗肿瘤药物之中。中国医学科学院肿瘤医院1998年应用国产卡铂32．36万元，1999年上升到34．02万元31998年应用进口卡铂28．26万元，1999年增至79．44万元，增加近2倍，2I。在《国家基本医疗保险药品目录》中，卡铂被列为抗肿瘤药物的甲类品种，预计今后其市场还有很大的发展空间。
3 奥沙利铂 奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和卡铂之后开发的第2代铂类抗癌药物。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环己烷二氨基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂，同时还是一个在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿咳暖类药物、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等，都有较好的叠加或协同作用。奥沙利铂单药应用对于对5—氟尿咳暖耐药的晚期大肠癌的一线治疗有效率为20％，与5—氟尿咳暖和甲酰四氢叶酸钙组成联合用药方案，有效率高达32％一58％。另外，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。奥沙利铂对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研究开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，随后在欧洲、南美等地上市。我国于1999年批准进口奥沙利铂注射剂，并在全国15家医院进行了临床试验，效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵，刚开始时一支注射剂要数干元人民币。2000年，南京制药厂、江苏恒瑞医药股份公司等企业成功开发出国产奥沙利铂，并获新药证书。国产药疗效与进口药相当，但价格仅为进口药的1／4左右。国产药上市后，市场份额迅速扩大，也迫使进口药降低了售价。近年来，奥沙利铂市场长势强劲c 2002年1季度，该药首次进入我国销售额领先的前100位药品行列，排在第58位。
2002年8月，美国FDA又批准奥沙利铂进入直肠癌联合治疗方案。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为死亡率最高的癌种之一，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。
4 奈达铂 奈达铂名为顺式一乙醇酸一二氨合铂(Ⅱ)，是日本盐野义制药公司开发的铂类抗肿瘤药物，1995年在日本获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀肮癌、宰九癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤的有效率超过40％，优于顺铂；对肺癌疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50％，高出顺铂约20％；对子宫颈癌的有效率超过40％。 奈达铂的毒性诺与顺铂不同，其剂量性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，其骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低。我国已于2000年研制成功奈达铂15。
5 乐铂 乐铂名为1，2一双胺甲基环丁烷铂(H)乳酸盐，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准进口乐铂。山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验，取得了较好的效果。
6 其它正在开发的铂类抗癌药物
目前，还有多个铂类抗癌药物进入临床研究阶段。如环铂，全称为丙二酸(氨环戊胺)合铂(H)；SKl2053R，全称为(甲基、异丙基、二甲胺、二烷)丙二酸合铂(H)；L—NDDP，全称为顺式一双一新癸酸一反式一R，R一1，2一环己二胺合铂(H)；TRK—710，全称为。一乙酰一广甲基四酸盐(1，2一环己二胺)合铂(H)；JM216，全称为顺式一二氯一反式一乙酸(氨环己胺)合铂(1V)等。JM216也是第一个进入临床试验的口服铂(1V)药物。 此外，在数十个进入临床研究阶段的铂类抗癌药物中，因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个，包括顺铂类化合物环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等，卡铂类化合物恩络铂、僧尼铂、NK—121等，环己二胺类化合物环硫铂、DACCP等，4价铂类化合物奥玛铂等。
目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代铂类抗肿瘤药物，同时还在进一步完善顺铂和卡铂的联合用药方案，以更好地服务于临床。
展望
目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。其次，研究具有口服活性的药物也是药物发展的一个重要方向，这种药物能减轻患者的痛苦，方便临床应用，适用于门诊治疗。顺铂和卡铂口服给药均无抗癌效果，但研究表明：JM216不但具有口服抗癌活性，而且疗效与顺铂相当，与顺铂不产生交叉耐药性，是一种具有开发应用前景的第三代铂类抗癌药。该药现在在美国和英国已进入二期临床研究，估计很快会批难上市。我国将该药的研究和开发列为国家“九五”攻关项目进行实施。
中草药中有很多具有解毒和抗癌作用的成分，把中草药中有效成分与铂结合寻找新药是具有我国特色的一种策略。目前斑密的有效成分斑密素用于治疗肝癌已取得很大的成功，目前我国学者大都集中于斑蝥酸铂(Ⅱ)配合物的研究，先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂类药物。这类配合物的水溶性好，毒性低，抗癌作用强，很可能成为我国一类创新的抗癌药。多核铂抗癌药(BBR34)是一种全新结构的药物，它的设计摆脱了原有的构效关系框架。可以说是铂类抗癌药研究的重大发展。现有的研究表明，它与DNA发生多点键合，键合能力强，对DNA模型结构破坏更加严重。因此其抗癌活性明显高于顺铂，同时与顺铂无交叉耐药性，是一个具有重大开发前景的新药，目前正在进行I期临床研究。
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