【药品名称】

通用名：醋酸阿比特龙片

商品名：泽珂

【生产企业】

Patheon Inc.

【成份】

主要成份：醋酸阿比特龙

【作用与适应症】

本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

【规格】

250mg

【用法用量】

推荐剂量

本品推荐剂量为1000mg(4x250mg片)口服每日一次，与泼尼松5mg口服每日2次联用。本品须空腹服用，与食物同时服用会增加本品的全身暴露量。在服用本品前至少2小时，和服用本品之后至少1小时内不得进食(见药代动力学)。本品应当伴水整片吞服。请勿爵碎或咀嚼服用。

用药期间毒性监测

在开始使用本品治疗之前，应当检测血清转氨酶；并在接受治疗的前3个月每两周检测一次，此后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前3个月每两周监测一次，此后每月监测一次。

对于接受本品治疗前或治疗期间出现低神血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于4.0mM。

如果患者发生3级及3级以上毒性亊件，包括髙血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至1级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。

如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。

肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则

肝功能损害

基线轻度肝功能损軎的患者不需要调整剂量。

对于基线中度肝功能损害（Child-Pugh B级）的患者，本品的推荐剂量应降低至250mg，每天一次。一项在基线中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者中开展药代动力学研究显示，在单次口服给药1000mg本品后，阿比特龙全身暴露量增加约4倍（见药代动力学）。

预计在中度肝功能损害患者中，250mg每曰1次给药与接受1000mg每曰1次的肝功能正常患者中观察到的药时曲线下面积（AUC)相似。但尚无在中度肝功能损害患者中250mg每日1次给药的临床数据，故建议谨慎评估获益风险后方可使用。对于中度肝功能损害患者，开始治疗前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶（ALT)、天冬氨酶转氨酶（AST)和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的ALT和/或AST升高>5x正常值上限（ULN），或总胆红素升髙>3xULN，须停药且勿再使用本品（见药代动力学）。

严重肝功能损害（Child-Pugh C级)患者不得使用本品。另一项试验在8例基线严重肝功能损害（Child-Pugh C级）受试者和8例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC)增加7倍，游离药物部分的暴露量增加2倍。

肝毒性

对本品治疗期间发生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5xULN或总胆红素>3xULN)，应暂时中断本品治疗并调整剂量（见注意事项）。在肝功能水平恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5xULN且总胆红素≤1.5xULN后，可降低剂量至750mg每曰1次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平，3个月后每月监测1次。

如果750mg每曰1次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5XULN并且总胆红素≤1.5XULN后，降低剂量至500mg每曰1次再次治疗。

如果500mg每日1次给药时再次发生肝毒性，须停药。尚不清楚在AST或ALT≥20xULN和/或胆红素≥10xULNI患者中再次使用本品治疗的安全性。

肾功能损害情况下的剂量调整

对肾功能损害患者，无需进行剂量调整（见药代动力学）。但在重度肾功能损害的前列腺癌患者中尚无临床经验。此类患者建议谨慎使用。

合并使用强CYP3A4诱导剂时的剂量调整

本品治疗期间避免合并使用强CYP3A4诱导剂（如苯妥英纳、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）。虽然尚无关于接受强CYP3A4诱导剂治疗期间本品剂量调整的临床数据，但鉴于潜在的相互作用，如果必须合并使用强CYP3A4诱导剂，需在合并用药期间增加本品的给药频率至每曰2次（例如，从1000mg每日1次增至1000mg每日2次）。在停止合并使用强CYP3A4诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率（见药物相互作用和药代动力学）。

【副作用与不良反应】

安全性特征概要

由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、髙血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。

临床试验

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素释放激素（GnRH)治疗或既往接受过睾丸切除术的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，既往接受过化疗或未接受过化疗，治疗组患者每天服用本品1000mg，每日1次，合并泼尼松5mg，每日2次。对照组服用安慰剂，合并泼尼松5mg，每曰2次。

这两项随机临床试验报告的最常见（≥10%)的且在阿比特龙治疗组更常见（≥2%)的药物不良反应为疲乏、关节肿胀或不适、水肿、潮热、腹泻、呕吐、咳嗽、高血压、呼吸困难、尿路感染和挫伤。

这两项随机临床试验报告的最常见（>20%）的且在阿比特龙治疗更常见(≥2%)的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症、AST升高、低磷血症、ALT升高和低钾血症。

研究1招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定，没有肝转移的情况下，若AST和/或ALT≥2.5xULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若AST和/或ALT>5xULN也不符合入组条件。

表1显示研究1中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件。本品的中位治疗时间是8个月。

表2显示了研究1中关注的实验室检查异常。本品治疗组中3-4级低磷血症（7%）和低钾血症（5%）的发生率均≥5%。

研究2招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移的患者，AST和或/ALT≥2.5xULN的患者也不符合入组条件。

表3显示研究2中本品治疗组的不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应。本品的中位治疗时间是13.8个月。

表4显示了研究2中发生率15%以上，且本品治疗组发生率比安慰剂组更高(>5% )的实验室检查异常。本品治疗组3-4级的淋巴细胞减少症（9% )、高血糖症（7%）和ALT升高（6%）的发生率均>5%。

研究1和研究2中均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者包括既往6个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA定义的Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭（研究301)或Ⅱ-Ⅳ级心力衰竭（研究302)或心脏射血分数<50%。所有入组患者（包括活性药物治疗和安慰剂治疗患者）同时接受雄激素剥夺治疗，主要应用LHRH类似物，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意外和心源性猝死有关。

在研究1和2的汇总数据中，本品治疗组心力衰竭的发生率比安慰剂组高(2.1%:0.7%)。本品治疗组中1.6%的患者出现3-4级心力衰竭，导致5例患者停止治疗，2例患者死亡。安慰剂组中0.2%的患者出现3-4级心力衰竭。安慰剂组出现1例因心力衰竭而死亡，没有出现治疗终止事件。

研究1和2报告的失常绝大多数属于1-2级。本品治疗组有1例与心律失常有关的死亡和1例猝死事件，安慰剂组未出现相关死亡事件。本品治疗组有7例因心跳呼吸驟停导致的死亡事件（0.5%）安慰剂组有3例（0.3%)。安慰剂组有3例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致死亡，本品治疗组有2例。

表5显示了研究1和研究2中发生的心血管相关的不良事件汇总数据，包括揭盲后（允许安慰剂组患者转至阿比特龙组）4个月的数据。

以下内容在说明书的【注意事项】中详细讨论：

在本品批准上市后的使用期间，已发现下列其他的不良反应。由于这些反应由患者自发报告，且患者人数不确定，因此难以确切估计不良反应的发生频率，也难以确定其与药物暴露之间的因果关系。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：过敏性肺泡炎。

药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要。这样可以持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应。

【禁忌】

对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。严重肝功能损害患者（Child-Pugh C级）禁用。

【注意事项】

由盐皮质激素过量导致的高血压、低钾血症和体液潴留

由于本品对CYP17的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。在2项随机临床试验中，本品治疗组2%的患者出现3-4级高血压，4%的患者出现3-4级低钾血症，1%的患者出现3-4级水肿（见不良反应）。

与皮质类固酵合用可抑制促肾上腺皮质激素（ACTH），从而降低这些不良反应的发生率及严重程度。对于患有基础疾病并可能因血压升高、低钾血症和体液潴留而加重的患者，如心力衰竭、近期发生心肌梗塞或室性心律失常，须慎用本品。有心血管疾病病史的患者应慎用本品。尚未确定本品在左室射血分数(LVEF)<50%或NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级心衰患者中（研究1)或NYHA/心功能Ⅱ级至Ⅳ级心衰患者中（研究2)的安全性，因为这些患者被排除在这2项随机临床试验外（见临床试验）。在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。治疗期间，前3个月应监测血压、血钾、体液潴留（体重增加、外周水肿）及其他充血性心力衰竭的体征和症状，每两周监测一次，此后每月监测一次，并对异常予以糾正。按照临床指征评估心脏功能，应采取适当处理措施，如果出现临床显著的心脏功能恶化，应考虑停止本品治疗。

在2项随机临床试验中，肾上腺皮质功能不全的发生率在本品治疗组和安慰剂组分别为0.5%和0.2%。已报告接受本品联合泼尼松治疗的患者在停用每曰的类固酵和/或伴发感染或应激状态时，出现肾上腺皮质功能不全。应监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征并慎用本品，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要进行适当的检查，以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。

在2项随机临床试验中，3/4级ALT或AST升高（至少5xULN)在本品治疗的患者中发生率为4%，通常发生在治疗开始后前3个月。相比基线肝功能正常的患者，基线ALT或AST升高的患者更有可能出现肝功能指标升高。本品治疗组中约1%的患者因肝酶升高而停止治疗。未报告与本品明确相关的肝毒性导致的死亡案例。

于开始本品治疗前、治疗开始后前3个月内每2周1次、以及其后每月1次监测血清转氨酶（ALT和AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受250mg的低剂量治疗的患者，于开始治疗前、治疗第1个月内每周1次、随后2个月内每2周1次、以及之后的每月1次监测ALT、AST和胆红素水平。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征，须及时监测血清总胆红素、AST和ALT水平。如AST、ALT或胆红素较基线值升高，须增加监测频率。一旦AST或ALT升高至5xULN以上，或胆红素升高至3xULN以上，须暂时中断本品并密切监测肝功能。

仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或AST和ALT≤2.5xULN且总胆红素≤1.5xULN后，才能以低剂量水平再次使用本品治疗（见用法用量）。

尚不清楚在AST或ALT≥20xULN和/或胆红素≥10xULN患者中再次使用本品治疗的安全性。

本品须空腹服用。至少在服药前2小时及服药后1小时内禁食。与空腹服药相比，于进餐时服用单剂量本品，阿比特龙的C_max和AUC0—∞(暴露量）分别增加至17倍和10倍。对于多次与食物同时服用本品时导致的暴露量增加的安全性尚未进行评估{见不良反应和药代动力学）。

骨密度

晚期转移性前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌）患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。

既往使用酮康唑

既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者，其缓解可能较低。

高血糖症

使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。

骨骼肌反应

接受本品治疗的患者已报告数例肌病事件。部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分病例在治疗期第一个月内出现，停用本品后可恢复。对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的药物治疗的患者，应慎用本品。

联合化疗治疔

本品与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定

辅料不耐受性

本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每4片剂量的钠含量超过1mmol(或27.2mg)。限钠摄入的患者应予以考虑。

其它潜在风险

转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治疗的患者）可能有贫血和性功能障碍的风险。

请置于儿童不易拿到处。

【药物相互作用】

CYP3A4酶抑制剂或诱导剂

根据体外数据，本品是CYP3A4的底物。

在1项药物相互作用研究中，本品与强CYP3A4诱导剂利福平合用后，阿比特龙的暴露量降低了55%。在本品治疗期间应避免使用强CYP3A4诱导剂。如果必须合用强CYP3A4诱导剂，则需要增加本品的给药频率（见用法用量和药代动力学）。

在1项药物相互作用研究中，本品联合强CYP3A4抑制剂酮康唑，对阿比特龙的药代动力学特性没有产生有临床意义的影响（见药代动力学）。

本品是CYP2D6的抑制剂。在1项CYP2D6药物相互作用试验中，右美沙芬（CYP2D6底物）与本品1000mg每曰1次及泼尼松5mg每曰2次合并用药时，右美沙芬的C_maxAUC分别增加2.8倍和2.9倍。应避免本品与治疗窗窄的CYP2D6底物（如硫利达嗪）合用。如无其他疗法，须慎用并考虑降低合并使用的CYP2D6底物剂量（见药代动力学）。

在体外研究中本品抑制CYP2C8。

根据一项在健康受试者中开展的CYP2C8药物间相互作用的试验，吡格列酮与1000mg本品单剂量联合给药后，吡格列酮的AUC增加46%，吡格列酮的活性代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ的AUC分别降低10%。尽管这些结果表明，本品与主要靠CYP2C8消除的药物联合使用时，暴露量预计不会出现具有临床意义的增加，但两者合用时，应监测治疗指数窄的CYP2C8底物的毒性表现。

体外研究表明，本品的主要代谢物硫酸阿比特龙和氮氧化硫酸阿比特龙能够抑制肝脏摄取转运蛋白OATP1B1，因此可能增加经OATP1B1消除的药物浓度。尚无临床数据用以确定基于转运蛋白的相互作用。

【包装】

高密度聚乙烯圆瓶，120片瓶

【药物分类】

用于膀胱或前列腺疾患的药物