【药品名称】

通用名：依替巴肽注射液

商品名：翰安

【生产企业】

深圳翰宇药业股份有限公司

【成份】

本品主要成份为依替巴肽。

辅 料：枸橼酸、氢氧化钠。

【作用与适应症】

用于治疗急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死），包括将接受药物治疗或拟行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者。

【规格】

5ml:10mg

【用法用量】

依替巴肽的安全性和有效性已在伴随使用肝素和阿司匹林的临床研究中得以确定。

对于肾功能正常的急性冠状动脉综合征患者，推荐的依替巴肽成人剂量是诊断后及早快速静脉推注180 µg/kg，继之持续静脉输注2.0 µg/kg/分钟，直至出院或开始行冠状动脉旁路移植术（CABG）手术，治疗总时程可达72小时。如患者在用依替巴肽时准备接受经皮冠状动脉介入术（PCI），则静脉输注应持续至出院或PCI术后18~24小时（以短者为准），治疗总时程可达96小时。

肌酐清除率＜50 ml/分钟但不依赖透析的肾功能不全患者对于肌酐清除率＜50 ml/分钟（使用Cockroft-Gault公式计算）的急性冠状动脉综合征患者，推荐的依替巴肽成人剂量是诊断后及早快速静脉推注180 µg/kg，继之立即持续静脉输注1.0 µg/kg/分钟。

*根据患者实际体重采用Cockroft-Gault公式计算肌酐清除率（Ccr）：

行冠状动脉旁路移植术的患者在手术前应该停止静脉输注依替巴肽。

需用溶栓剂治疗的患者应停用依替巴肽。

阿司匹林和肝素推荐剂量

在显示依替巴肽有效的临床研究中，大多数患者伴随使用阿司匹林和肝素。推荐剂量如下：

阿司匹林：

75~300 mg，口服，每日一次，治疗初始即可给药。

肝素：

药物治疗期间目标：APTT值50~70秒。

PCI期间目标：ACT值200~300秒。

PCI术后不建议使用肝素。

用法说明

如其它胃肠外用药物一样，给药前应检查依替巴肽注射液内是否含有颗粒物质和颜色改变。

依替巴肽注射液可与阿替普酶、阿托品、多巴酚丁胺、肝素、利多卡因、哌替啶，美托洛尔、咪达、吗啡、甘油或维拉帕米经同一静脉通路给药，但不可与呋塞米经同一静脉通路给药。

依替巴肽注射液可与0.9%NaCl或0.9%NaCl /5%葡萄糖溶液经同一静脉通路给药，输液内可含有最高达60 mmol/L的氯化钾。未观察到依替巴肽与静脉给药装置间存在配伍禁忌。

依替巴肽从10ml包装瓶抽到注射器里，用于静脉推注。

依替巴肽静脉推注给药后，要立即持续输注。在使用输液装置输注给药时，3瓶10ml依替巴肽注射液抽到50ml的0.9%NaCl或0.9%NaCl/5%葡萄糖注射液中，摇匀后，用于静脉输注。

依替巴肽的用药量要根据病人的体重而定。病人的用药量如下表（表1）所示：

表1 依替巴肽的用药剂量表

病人体重

（kg）

180 μg/kg

2mg/ml

2.0 μg/kg/分钟

0.75mg/ml

1.0 μg/kg/分钟

0.75mg/ml

37-41

3.4 mL

6.0 mL/h

3.0 mL/h

42-46

4.0 mL

7.0 mL/h

3.5 mL/h

47-53

4.5 mL

8.0 mL/h

4.0 mL/h

54-59

5.0 mL

9.0 mL/h

4.5 mL/h

60-65

5.6 mL

10.0 mL/h

5.0 mL/h

66-71

6.2 mL

11.0 mL/h

5.5 mL/h

72-78

6.8 mL

12.0 mL/h

6.0 mL/h

79-84

7.3 mL

13.0 mL/h

6.5 mL/h

85-90

7.9 mL

14.0 mL/h

7.0 mL/h

91-96

8.5 mL

15.0 mL/h

7.5 mL/h

97-103

9.0 mL

16.0 mL/h

8.0 mL/h

104-109

9.5 mL

17.0 mL/h

8.5 mL/h

110-115

10.2 mL

18.0 mL/h

9.0 mL/h

116-121

10.7 mL

19.0 mL/h

9.5 mL/h

>121

11.3 mL

20.0 mL/h

10.0 mL/h

【副作用与不良反应】

文献资料显示，共计16782例受试者参与了依替巴肽注射液（商品名Integrilin）的III期临床试验研究（PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II研究）。其中受试者的平均年龄为62岁（年龄范围：20~94岁），%的受试者为白种人，其余受试者主要为黑种人（5%）和西班牙人（5%），且其中68%的受试者为男性患者。因为此三项研究（PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II）的给药方法不同，所以未将该三项研究的试验数据进行汇总分析。

出血：

在PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II研究中，出血和输血事件的发生率见表2。根据TIMI研究组标准，将出血划分为主要出血和次要出血。主要出血事件包括颅内出血和能够导致血红蛋白值降低超过5 g/dl的其它出血事件，次要出血事件包括自发性血尿、自发性呕血、能够导致血红蛋白A值降低超过3 g/dl及导致其它血红蛋白值降低超过4 g/dl但是少于5 g/dl的其它出血事件。对于需要输血的患者，通过改编的Landefeld et.al.方法评估患者相应的血红蛋白丢失量。

表2 在PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II研究中的出血和输血事件

PURSUIT

安慰剂

N（%）

依替巴肽

180/1.3*

N（%）

依替巴肽

180/2.0

N（%）

患者数

4696

1472

4679

主要出血^a

425（9.3%）

152（10.5%）

498（10.8%）

次要出血^a

347（7.6%）

152（10.5%）

604（13.1%）

需要输血^b

490（10.4%）

188（12.8%）

601（12.8%）

ESPRIT

安慰剂

N（%）

依替巴肽

180/2.0/180

N（%）

患者数

1024

1040

主要出血^a

4.（0.4%）

13.（1.3%）

次要出血^a

18（2.0%）

29（3.0%）

需要输血^b

11.（1.1%）

16（1.5%）

IMPACT II

安慰剂

N（%）

依替巴肽

135/0.5

N（%）

依替巴肽

135/0.75

N（%）

患者数

1285

1300

1286

主要出血^a

55（4.5%）

55（4.4%）

58（4.7%）

次要出血^a

115（9.3%）

146（11.7%）

177（14.2%）

需要输血^b

66（5.1%）

71（5.5%）

74（5.8%）

注：基于有效的患者试验数据。

*仅在首次期中分析前给药；

a对于主要和次要出血患者，患者仅根据最主要程度一次分类计数；

b输血包括输注全血、袋装红血球、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、血小板和在开始住院治疗期间的自身输血。

在ESPRIT研究中，大多数主要出血事件出现于血管通路处（安慰剂组和依替巴肽组分别有1例和8例患者，分别占0.1%和0.8%），而出现于其它部位的出血事件分别占0.2%和0.4%。

在PURSUIT研究中，与同时伴随股动脉穿刺部位出血的安慰剂组患者相比，主要出血事件在依替巴肽组患者中的发生率增加最大（依替巴肽组2.8% ，安慰剂组1.3%）。同样，口咽部出血（主要为牙龈出血）、生殖泌尿道出血、胃肠道出血和腹膜后出血在依替巴肽治疗组患者中更为常见。

在IMPACT II研究中出现主要出血的患者中，与安慰剂组患者相比，依替巴肽组患者仅出现股动脉穿刺部位的出血发病率增加（3.2% 比 2.8%）。

在行心脏手术的PURSUIT研究中，TIMI主要出血事件的发生率见表3。最常见的出血并发症与心脏血管行成术（CABG手术相关位点或股动脉穿刺部位出血）有关。由于在ESPRIT研究中，所有患者都接受了PCI手术治疗而仅11例患者接受了CABG手术治疗，因此表格中未列出ESPRIT相应试验数据。

表3 行心脏手术PURSUIT研究中的主要出血事件

安慰剂

N（%）

依替巴肽

180/1.3*

N（%）

依替巴肽

180/2.0

N（%）

患者数

4577

1451

4604

主要出血事件总发生率

425（9.3%）

152（10.5%）

498（10.8%）

行心脏手术

CABG

375（8.2%）

123（8.5%）

377（8.2%）

非CABG血管成形术

27（0.6%）

16（1.1%）

（1.4%）

血管造影术

（非血管成形术或非CABG）

11.（0.2%）

7.（0.5%）

29（0.6%）

仅内科治疗

12.（0.3%）

6.（0.4%）

28（0.6%）

注：基于符合TIMI分类的患者总数。

*仅在首次期中分析前给药。

在PURSUIT和ESPRIT研究中，依替巴肽在患者中导致的主要出血风险随患者体重的降低而增加，且这种关联在体重低于70kg的患者中更为明显。

安慰剂组患者相比，由于出血不良事件而导致停药的发生率在依替巴肽组患者中更为频繁（ESPRIT研究：4.6% 比 0.9%；PURSUIT研究：8% 比 1%；IMPACT II研究：3.5% 比 1.9%）。

颅内出血和中风

颅内出血在PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II研究中罕见。在PURSUIT研究中，3例安慰剂组患者、1例180/1.3依替巴肽组患者和5例180/2.0依替巴肽组患者出现出血性卒中。在180/1.3依替巴肽组、180/2.0依 替巴肽组和安慰剂组患者中，卒中的总发生率分别为0.5%、0.7%和0.8%。

在IMPACT II研究中，1例135/0.5依替巴肽组患者、2例135/0.75依替巴肽组患者和2例安慰剂组患者出现颅内出血。卒中在135/0.5依替巴肽组患者、135/0.75依替巴肽组患者和安慰剂组患者中的总发生率分别为0.5%、0.7%和0.7%。

在ESPRIT研究中，共计3例患者出现出血性卒中，包括1例安慰剂组患者和2例依替巴肽组患者。此外，还有1例依替巴肽组患者出现脑梗死。

血小板减少

在PURSUIT和IMPACT II研究中，血小板减少（<100，000/mm3或基于基线值减少≥50%）和输注血小板在依替巴肽组患者和安慰剂组患者中的发生率类似。在ESPRIT研究中，其在安慰剂组和依替巴肽组患者中的发生率分别为0.6%和1.2%。

过敏反应

在PURSUIT研究中，报道称7例安慰剂组患者（0.15%）和7例180/2.0依替巴肽组患者（0.16%）出现过敏反应。在IMPACT II研究中，1例安慰剂组患者（0.08%）出现过敏反应，而在依替巴肽组患者中未见。在IMPACT II研究中，2例患者（安慰剂组（0.04%）和依替巴肽组（0.08%）各1例）由于过敏反应而停药。在ESPRIT研究中，没有报道出现过敏反应病例，但是有3例患者出现过敏反应：1例安慰剂组患者和2例依替巴肽组患者。此外，1例安慰剂组患者被诊断为荨麻疹。

免疫原性

依替巴肽在人体中产生抗体的可能性在433例受试者中得以研究，在412例单次给予依替巴肽（静脉推注135μg/kg后给予0.5μg/kg/分钟或0.75μg/kg/分钟持续输注）和21例二次给予（间隔28天，静脉推注135μg/kg后给予0.75μg/kg/分钟持续输注）依替巴肽的患者中，依替巴肽没有抗原性。在两种情况下，分别在给药后约30天内采集血样以进行抗体检测。未评估给药高剂量依替巴肽后的抗体形成。

上市后，有报道称使用依替巴肽后出现免疫介导的血小板减少。在使用和未使用依替巴肽治疗的患者中出现糖蛋白IIb/IIIa 复合物有关的IgG抗体。这些研究结果表明依替巴肽给药后出现的急性血小板减少是药物依赖性抗体的自然形成结果或是在暴露于依替巴肽前即已形成的。使用其他GP IIb/IIIa配体类似药物后出现相似的抗体。使用依替巴肽后出现免疫介导的血小板减少可能与低血压和/或其它过敏症状有关。

其它不良反应

在PURSUIT和ESPRIT研究中，严重非出血不良事件在安慰剂组和依替巴肽组患者中的发生率相似（PURSUIT：19%和19%；ESPRIT：6%和7%）。在PURSUIT研究中，依替巴肽组患者的发生率高于安慰剂组患者（7% 比 6%），且发生率高于1%的严重非出血不良事件仅为低血压。大多数的严重非出血不良事件包括不稳定心绞痛人群典型的心血管事件。在IMPACT II研究中，发生率高于1%的严重非出血不良事件较少见，且发生率在安慰剂组患者和依替巴肽组患者中相似。

在PURSUIT、IMPACT II和ESPRIT研究中，由于药物不良事件而导致的停药较为少见（出血事件除外），在>0.5%受试人群中的不良事件为非单一不良事件（ESPRIT研究中的“其它”除外）。在PURSUIT研究中，导致停药的非出血不良事件在依替巴肽组和安慰剂组患者中按身体系统分类如下（发生率≥0.1%）：心血管系统（0.3%和0.3%）、消化系统（0.1%和0.1%）、血液/淋巴系统（0.1%和0.1%）、神经系统（0.3%和0.4%）、泌尿生殖系统（0.1%和0.1%）和全身系统（0.2%和0.2%）。在ESPRIT研究中，在依替巴肽组和安慰剂组中导致停药的非出血不良事件如下（发生率≥0.1%）：“其它”（1.2%和1.1%）。在IMPACT II研究中，在135/0.5依替巴肽组和安慰剂组中导致停药的非出血不良事件按身体系统分类如下（发生率≥0.1%）：全身系统（0.3%和0.1%）、心血管系统（1.4%和1.4%）、消化系统（0.2%和0%）、血液/淋巴系统（0.2%和0%）、神经系统（0.3%和0.2%）和呼吸系统（0.1%和0.1%）。

国外产品上市后经验

以下不良事件为国外产品在上市后报道的，主要是依替巴肽在与肝素和阿司匹林联合用药时出现的：脑出血、胃肠道出血和肺部出血。有关于出现致死性出血、急性重度血小板减少和免疫介导的血小板减少（见不良反应：免疫原性）等不良事件的报道。

【禁忌】

有出血体质史，或给药前30天内有异常活动性出血。

未能良好控制的严重高血压（收缩压＞200 mmHg或舒张压＞110 mmHg）。

给药前6周内曾接受较大的外科手术。

有出血性卒中史或给药前30天内卒中史。

当前或计划使用其它胃肠外用GPⅡb/Ⅲa抑制剂。

依赖肾脏透析者。

已知对本品的任何成份过敏者。

【注意事项】

出血

出血是使用依替巴肽治疗最常见的并发症。使用依替巴肽治疗可伴随主要和次要出血事件[根据心肌梗死溶栓研究（TIMI）标准进行分类]的发生率增加。使用依替巴肽引起的主要出血事件大部分出现于心导管术的动脉介入位点、胃肠道或泌尿生殖道。

在行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者中，依替巴肽组患者中的主要出血事件发生率高于对照组，但是未见输血需求的显著增加。对于这些患者应给予特殊护理，以使出血风险最小化。如果压迫无法控制出血，则应该立即停止输注依替巴肽和合并给药的肝素。

肾功能不全患者

在肾功能正常的患者中，大约有50%的依替巴肽经肾脏清除。在估计肌酐清除率<50ml/分钟的肝功能不全患者（Cockcroft-Gault公式）中，依替巴肽的总清除率约降低50%，稳态血药浓度增倍。因此，这些患者给药时的输注速率应该降低至1μg/kg/分钟。尚未确定依替巴肽在需要透析患者中的有效性和安全性。

血小板减少症

急性重度血小板减少症或血小板计数减少至<100，000/mm3的患者应该停用依替巴肽和肝素（普通肝素或低分子量肝素）治疗。对这些患者应该给予持续监测患者的血小板计数，评估药物依赖性抗体的存在并给予适当的处理。

尚无依替巴肽在血小板计数<100，000/mm3 患者中的临床应用经验。如果低血小板计数患者使用依替巴肽治疗，则应该对其血小板计数进行密切监测。

预防

预防出血

行PCI术患者股动脉鞘管入口部位治疗：

在行PCI术患者中，依替巴肽与动脉鞘管入口部位主要和次要出血的增加有关。PCI术后不鼓励使用肝素。在输注依替巴肽时鼓励及早移除鞘管，建议在移除动脉鞘管前，停用肝素3~4小时并且达到APTT＜45秒或ACT＜150秒目标值。出院前应停用肝素和依替巴肽，并且鞘管入口部位止血达到至少2~4小时。

溶栓剂、抗凝血剂和其它抗血小板药物：

由于依替巴肽抑制血小板聚集，应慎与其它影响止血的药物合用，包括溶栓剂，口服抗凝血剂，非甾体抗炎药和双嘧达莫。为避免可能的药理学叠加效应，应避免与其它血小板受体GPⅡb/Ⅲa抑制剂同时治疗。

合并使用依替巴肽和溶栓剂的临床经验有限。在一项纳入180例急性心肌梗死（AMI）患者的研究中，受试者合并使用依替巴肽和阿替普酶（一种血栓溶解剂）。结果表明这种依替巴肽给药方案不会引起主要出血事件发生率或输血需求的增加（与单用阿替普酶治疗组的发生率相比较）。

在IMPACT II研究中，15例受试者合并给予一种血栓溶解剂和依替巴肽（135/0.5），结果显示2例受试者出现主要出血事件。在PURSUIT研究中，在合并使用依替巴肽（180/2.0）和一种血栓溶解剂的40例受试者中，有10例出现主要出血事件。

在另外一项纳入181例患者的AMI研究中，受试患者合并使用依替巴肽（静脉推注180μg/kg，继以持续静脉输注剂量达2.0μg/kg/分钟，持续输注72小时）和链激酶（另外一种血栓溶解剂，150万单位，输注60分钟以上）。在最高输注速率（1.3μg/kg/分钟和2.0μg/kg/分钟）时，使用依替巴肽治疗可伴随出血事件发生率和输血需求的增加（与单用链激酶治疗组的发生率相比较）。

依替巴肽和溶栓剂合用经验有限。接受依替巴肽治疗者应慎行全身溶栓治疗。

减少血管和其它损伤：

应尽量减少动脉和静脉穿刺、肌内注射、使用导尿管、气管插管和鼻饲管。建立静脉通路时应避免选择不可压迫部位，如锁骨下静脉或颈静脉。

实验室检查

输注依替巴肽注射液前，进行下列实验室检查以确认有否既已存在的止血功能异常：红细胞压积或血红蛋白、血小板计数、血清肌酐、凝血酶原时间（PT）、APTT。在行PCI术的患者，应测定ACT。

维持APTT及ACT目标值

APTT目标值应维持于50~70 秒间，除非预备行PCI术。在应用肝素治疗的患者中，应密切监测APTT以使出血风险最小化。在PURSUIT研究中，APTT在72小时内达到最大值的主要出血事件风险见下表（表4）：

表4 在PURSUIT研究中，APTT在72小时内达到最大值的主要出血事件

安慰剂

依替巴肽

依替巴肽

n(%)

180/1.3*        n(%)

180/2.0*        n(%)

最大APTT(秒)

＜50

44/721（6.1%）

21/244（8.6%）

44/743（5.9%）

50~70（推荐）

92/908（10.1%）

28/259（10.8%）

99/883（11.2%）

＞70

281/2786（10.1%）

99/1（11.1%）

3345/2811（12.3%）

*：仅在首次中间分析后给予

ESPRIT研究规定在PCI过程中，ACT目标值应维持于200~300秒间。与安慰剂对照组（平均ACT：276秒）相比，180/2.0/180依替巴肽组（平均ACT：284秒）患者出现出血事件发生率增加，主要发生于股动脉介入位点。在ACTs较低时，出血事件的发生率低于在PURSUIT和IMPACT II研究中报道的发生率。

在移除动脉介入插管前，应检查患者的APTT或ACT值，除非APTT＜45秒或ACT＜150秒，否则不应该移除动脉介入插管。

【药物相互作用】

健康成人皮下注射依诺肝素剂量1.0 μg/kg，每12小时1次，共4次，不改变依替巴肽的药代动力学或血小板聚集水平。

【包装】

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒。

【药物分类】

用于心血管疾病的其它药物