【药品名称】

通用名：依托孕烯植入剂

商品名：依伴侬

【生产企业】

N.V.ORGANON

【成份】

本品为皮下植入剂，合依托孕烯68mg。

【作用与适应症】

避孕。

【规格】

依托孕烯68mg/支。

【用法用量】

每支植入剂含68mg依托孕烯：释放率在植入后5-6周内约为60-70μg/天，第一年末下降到约35-45μg/天，第2年末下降到约30-40μg/天，第3年末下降到约25-30μg/天。新给药器的设计使操作可单手完成只需一只手，并使得正确皮下植入本品更为便利。

在植入本品前应该先排除妊娠。

强烈建议医疗专业人员在实施本品植入或取出操作前参加有关操作的培训，以熟悉本品给药器的使用以及本品的植入和取出技术。建议在适当的情况下，在植入和取出本品时在有经验的医生指导下进行。

在植入和取出本品前应仔细阅读本说明书“如何植入本品”和“如何取出本品”中植入和取出的说明。

有关植入剂植入和取出的更多信息和详细指导可免费从本公司获取。

如何使用本品
本品是一种长效避孕药，皮下植入1支植入剂，提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候要求取出植入剂，但同一支植入剂不可持续埋植超过3年。对体重较重的妇女，临床医师可以考虑提早替换植入剂（见“注意事项”）。取出植入剂后，立即植入另一支植入剂以便继续得到避孕保护。如果不想继续使用本品，但还想继续避孕，应予以推荐其他的避孕方法。

按照说明书正确并认真地实施皮下植入，是确保正确植入和随后取出本品的前提。如果本品没有按照说明书要求的方法及正确的时间被植入（参见“如何植入本品”和“何时植入本品”），可能导致意外怀孕。

本品植入剂应植入在上臂内侧皮下，以避开位于二头肌和三头肌肌肉之间结缔组织深层的大血管和神经。

植入剂的存在与否可以在植入后通过直接触摸来证实。如果未触到本品或不能确定是否有本品时，必须用其他方法证实其存在（参见“如何植入本品）。在证实本品存在前，应建议使用一种非激素避孕方法。

本品的包装内有一个给使用者的用户卡片，以记录植入剂的批号。要求医生在用户卡片记录植入的日期、植入侧上臂和预期取出的日期。包装中还含有显示批号的不干胶标签供医生记录。

如何植入本品
按照说明书正确认真地将植入剂皮下植入于非惯用手臂中，是正确植入和随后取出本品的前提。在植入后，医生和使用者均应可触摸到皮下的植入剂。

植入剂应仅在皮下浅表层被植入。如果植入太深，可能发生神经或血管损伤。太深或不正确的植入可能出现感觉异常（神经损伤）和植入剂移动（因植入到筋膜或肌肉层而造成）， 罕见有插到血管内的植入错误。此外，植入太深也可使植入剂无法被触摸到，并使植入剂的定位和/或取出困难。

本品的植入必须在无菌条件下由熟悉操作过程的合格的医生进行。植入本品必须采用包装内含有的预填充无菌给药器。

建议医生在整个植入过程中保持坐位，以便可以从侧面清楚地看到植入位置和针的移动。

使用者应平卧，非惯用手臂的肘部弯曲向外展，使腕部与耳朵平行或手与头靠近（图1）

确定插入位置，应在非惯用上臂内侧内上髁以上8-10cm处（图2）。应仅在皮下浅表层植入本品以避开皮下组织三头肌和二头肌沟之间的大血管和神经（见【注意事项】）

用无菌标记笔做两个记号：第一个记号是插入点；第二个记号是距第一个点几厘米近身体近端的点（图2）。第二个点随后将被用作植入时的方向指引。

用消毒剂清洁插入部位。

对植入部位施行麻醉（如喷洒麻醉剂麻醉或沿着插入路径皮下注射2ml 1%的利多卡因）。

从泡罩中取出含有本品的一次性无菌给药器。如可疑被污染，则不应使用。

握住给药器的针头上方纹理处。将透明保护套按照箭头方向水平划出，拿掉针头（图3）。如果保护套不易拿掉，则不应使用此给药器。通过针尖可以看到白色的植入剂。在没有完全将针头插入皮下前千万不要碰紫色滑块，否则它会使针头回缩并提前将植入剂从给药器中释放出来。

用另一只手的拇指和食指在插入部位周围绷紧皮肤（图4）。

与皮肤约成30度角略微插入针尖（图5）。

放低给药器到水平位置，用针尖提起皮肤（图6），轻轻将针全部扎入，会感觉到略微的阻力但阻力不会太大。如果针头没有全部插入，植入剂将不会被正确植入。

如果是坐位从侧面（而不是上方）看给药器可以最清楚的看到针头的移动。在该位置，可以清楚的看到植入位置和针头在皮下的移动。

保持给药器位置并确定针的整个长度全部插入。如果需要的话，可以在随后步骤中使用另一只手将给药器固定在一个位置。略微向下按紫色滑块将其解锁。将滑块移到最后直至停止（图7）。此时植入剂在其最终的皮下位置，同时针头被锁在给药器内。此时可以拿开给药器。如果给药器在操作过程中未保持位置或紫色滑块没有完全移到最后，植入剂将不能正确植入。

植入后立即触摸受试者上臂以确认植入剂的存在。通过触摸到植入剂的两端，可以确认4cm软杆的存在（图8）。

同样也让妇女自己来触摸它。

如果未触到植入剂或怀疑其存在

检查给药器。针应当完全收回，只能看到针内芯的紫色小尖。

应用其他方法来确认本品的存在。适合的方法有：二维X射线，X射线电脑断层扫描（CT扫描），带高频线阵探头（10MHz或更高）的超声波扫描（USS）或核磁共振成像（MRI）。在进行X-射线CT、USS或MRI确定植入剂位置前，建议咨询当地本产品的供应商以便得到指导。如果这些影像学方法失败，建议检测血液中依托孕烯的含量来确定植入剂的存在。这种情况下当地的供应商将会提供适当的操作指导。在确认本品被植入之前，必须采取一种非激素避孕法避孕。

将一小块粘贴绷带贴于植入位置上。让妇女触摸植入剂。

用无菌纱布加压包扎避免淤血。妇女可以在24小时内去除加压绷带，然后在第3-5天去除小块绷带。

填写用户卡片，将其交给被植入者本人保存。另外，完整填写标签将其附在医疗记录后。

给药器为一次性用品，用完后，必须适当销毁，按照当地的规定进行生物废弃处理。

何时植入本品
重要：植入本品前需排除妊娠。 植入时间取决于妇女近期的避孕情况，如下：

上个月没有使用过激素类避孕药
本品也应在妇女自然月经的第1-5天（第1天为月经来潮的第1天）植入，即便仍在出血期。 如按照说明书植入本品，则不需避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女在植入7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从其他避孕方法转为植入本品

从复方激素避孕药（复方口服避孕药（COCs）、阴道环或透皮贴剂） 转为植入本品

最好在服用原复方口服避孕药最后一片活性药片（最后一片含有活性成份的药片）的次日植入本品，但最晚不超过原复方口服避孕药最后一天停药期（或原复方口服避孕药最后一片非活性片）的次日。如果已经使用了阴道环或透皮贴剂，应当在阴道环或透皮贴剂被取出的当天植入本品，最晚不超过下一次应使用阴道环或透皮贴剂的当日。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从单纯孕激素避孕法（如仅含孕激素的药片、注射剂、植入剂或宫内节育器（IUS））转为植入本品。

由于有很多单纯孕激素的避孕法，本品的植入时间必须按照以下说明：

从使用仅含孕激素的避孕药片的：可随时从仅含孕激素的避孕片转为植入本品，应在停用避孕片24小时内植入本品。

从使用其他植入剂或宫内节育器（IUS）的：应在被取出当日转为植入本品。

从使用避孕注射剂的：在下一次应使用注射剂的当日转为植入本品。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

流产或人工流产后

早孕期：本品可在早孕期流产或人流后5天内植入。

中孕期：应在中孕期流产或人流后的第21至28天植入本品。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

产后

哺乳：应在第四个哺乳周后植入本品，参见“妊娠和哺乳期用法”。 应建议妇女应在植入7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

非哺乳：应在产后第21-28天植入本品。如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如在产后第28天之后植入，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

如何取出本品

本品的取出只能在无菌条件下由有经验的医生操作。

取出操作开始前，医生应参考用户卡片上植入剂的位置。通过触摸来确定植入剂在上臂的准确位置。

如果未触摸到植入剂，可以进行二维X射线以确认其存在。未能触及的植入剂必须先定位再取出。合适的定位方法包括X射线电脑断层扫描（CT）、高频线阵探头（10 MHz或更高）的超声（USS）或选择核磁共振成像（MRI）。如果以上影像学方法失败，可以通过检测依托孕烯的血液水平来确证本品的存在。关于进一步的操作指导请联系当地供应商。

在对未能触及的植入剂定位后，应考虑在超声指导下进行取出操作。

偶有报道植入剂移动，通常在原位置小幅移动，除非插入的太深（见 “注意事项”）。这可能使通过触摸、超声和/或MRI方法进行定位变得复杂，导致取出需要更大的切口及更多的时间。

强烈反对在不了解植入确切位置的情况下进行探察性手术。

取出被深埋的植入剂时应该谨慎操作以防损伤上肢较深神经和血管结构。该操作应由熟悉上肢解剖学结构的医师进行。

如果植入剂不能取出，请联系当地供应商以获得指导。

清洁将要切口的位置并用消毒剂消毒。通过触摸确定植入剂的位置，使用无菌记号笔标出植入剂远端（近肘部端）（图9）。

手臂局部麻醉，如用0.5-1ml 1％的利多卡因对标记好的将要进行切口处进行局部麻醉（图10）。确保在植入剂下方注射麻醉剂以使其紧贴皮肤表面。

压住植入剂近端（图11）使之固定；这时皮肤表面可能会有一个鼓起，为植入剂的远端。从植入剂远端开始，向肘部做一个2mm的纵向切口。

向切口方向轻轻推动植入剂，直到看到尖端。用钳子（最好为“蚊式”止血钳）夹住植入剂取出（图12）。

如果植入剂被包裹，对纤维组织做一个切口，然后用钳子夹出植入剂（图13和图14）。

如果切口处仍然看不到植入剂的尖端，轻轻的将钳子探入切口内（图15），夹住植入剂。将钳子换至另一只手（图16）。用另一把钳子仔细分离植入剂周围的组织，夹住植入剂（图17），然后将其取出。

通过测量长度是否是4cm，确认已取出整根植入剂。如果取出的仅是部分植入剂（比4cm短），应按照“如何取出本品”项下的说明取出剩余部分。

如果妇女想要继续使用本品， 新的植入剂可以在旧的被取出来后立即植入。（见“如何替换本品”）

取出植入剂后，用免缝胶带闭合切口并加用一粘性绷带。

用无菌纱布和加压绷带包扎以减少淤青。妇女可以在24小时内去除加压绷带，然后在第3-5天去除小绷带。

如何替换本品

取出旧的植入剂后，可立即替换新的植入剂，操作程序与 “如何植入本品” 中描述的植入程序相同。

【副作用与不良反应】

使用本品期间，妇女的月经出血情况很可能有所改变。这些可能包括出血情况不规律（无月经、月经稀发、更频繁或持续），出血量（减少或增多）或出血时间延长，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。

偶尔报告严重出血。在临床试验中，出血情况的改变是停止使用本品最常见的原因（约11%）。使用本品可能会改善痛经。前3个月的出血情况可以基本预测以后的出血情况。

在本品的一项临床研究中，研究者被要求检查植入位置，其中有8.6％的女性报道植入位置的反应。红斑是最常见的植入部位并发症，在植入期间和/或植入后不久，在3.3％的受试者中发生。此外，血肿（3.0%），青紫（2.0%），疼痛（1.0%），肿胀（0.7%）也有报道。

上市后的监测中，观察到极少数人出现血压升高。有发生脂溢性皮炎的报告，可能发生过敏反应，荨麻疹和血管性水肿（加重）和/或遗传性血管水肿加重。植入或取出本品可能导致淤伤、轻微局部刺激感、疼痛或瘙痒。偶尔在植入部位会形成纤维化、疤痕或溃疡。可能会出现感觉异常或类似的情况。可能出现本品排出或移动（见“注意事项”）。在取出本品时，有时可能需要小型外科手术。

异位妊娠罕有报告（见 “注意事项”）。

【禁忌】

在以下情况存在时，不应使用单纯孕激素避孕。在使用本品期间，如第一次出现以下任何一种情况，应立刻停止使用。 已知或可疑妊娠。
活动性静脉血栓栓塞性疾病。
现有或曾患有严重肝病，肝功能未恢复正常。
已知或可疑的对性激素敏感的恶性肿瘤。
现患肝肿瘤或有肝肿瘤病史（良性或恶性）
不明原因阴道出血。
对本品任一成份过敏。

【注意事项】

警告
如果有下列任何情况/危险因素，要个体化权衡使用孕激素的利弊，在决定使用本品前要与使用者讨论。一旦以下任何情况首次出现或情况加重、恶化，应与医生联系，由医生决定是否停止使用本品。

随着年龄的增长，乳腺癌的患病率增加。在使用（复方）口服避孕药期间，乳腺癌的风险轻微增加。在停服口服避孕药10年之内这种风险会逐渐消失，且与使用年限无关，但与妇女服用口服避孕药时的年龄有关。

每10000名使用（复方）口服避孕药的妇女（停药超过10年）和同期从未服用过的妇女估计诊断出乳腺癌的数目在各个年龄组计算分别为：4.5/4（16-19岁），17.5/16（20-24岁），48.7/44（25-29岁），110/100（30-34岁），180/160（35-39岁）和260/230（40-44岁）。

在避孕方法使用的风险上，只含孕激素的风险与复方避孕药的风险相似。然而，对于这些避孕方法来说，没有确定性的结论。与一生中患乳腺癌的风险相比，口服避孕药相关的乳腺癌增加的风险是很低的。使用口服避孕药者诊断出的乳腺癌的临床级别比不用口服避孕药者低。所观察到的口服避孕药使用者乳腺癌风险增加可能与早期诊断、口服避孕药的生物学作用有关或者二者皆有。

出现急性或慢性肝功能受损时，应该咨询专业医生进行。

流行病学调查发现应用复方口服避孕药与血栓栓塞疾病发生增加有关（静脉血栓栓塞、深静脉血栓栓塞症和肺栓塞）。尽管依托孕烯（去氧孕烯的生物活性代谢物）没有雌激素成分，也并没有发现与静脉血栓有临床相关性，但是如果确诊血栓性疾病应将本品取出。因手术或疾病而长期制动也要考虑将本品取出。

尽管本品仅含有孕激素，仍然推荐对已知增加静脉或动脉栓塞的风险因素进行评估。有血栓栓塞病史的妇女应告知使用本品可能导致复发。

上市后，使用不含显影剂的植入剂的妇女中，已有严重动脉和静脉病例的报道，包括肺栓塞（一些致命），深静脉栓塞，心肌梗死和卒中。如有栓塞应取出本品。

如果在本品使用期间出现持续性高血压或血压明显增高且对抗高血压治疗无反应，应取出本品。

尽管使用含孕激素的避孕药可能对周围组织胰岛素抵抗和糖耐量有影响，但没有证据提示对糖尿病患者在使用单纯孕激素避孕药时需要改变治疗方案。然而，患有糖尿病的妇女使用单纯孕激素避孕时要仔细观察。

一直接受高血脂治疗的妇女如选择使用本品，应密切随访。一些孕激素可能会使LDL水平升高，并可能导致对高血脂的控制更困难。

偶尔可能发生黄褐斑，尤其是那些曾有过妊娠黄褐斑史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女在使用本品时，要避免暴露在阳光或紫外线下。

本品的避孕效果与依托孕烯的血浆水平有关，与体重成反比，随植入时间延长而降低。对超重妇女使用本品第3年的临床经验有限。所以不能排除体重超重的妇女在第3年的避孕效果有可能较正常体重的妇女低。医生可考虑提前替换较重体重妇女体内的植入剂。

同所有低剂量的激素避孕法一样，使用本品会发生卵泡生长，偶尔卵泡生长到超过正常周期所达到的大小。通常，这些大卵泡会自然消失。一般无症状，有时会伴随有轻微腹痛。一般不需要外科干预。

使用传统单纯孕激素避孕药对异位妊娠的保护不如复方口服避孕药，这与使用这些避孕方法过程中频繁的发生排卵有关。尽管本品能持续抑制排卵，如使用者发生闭经或腹痛，在鉴别诊断中，需考虑异位妊娠。

在妊娠和使用性激素期间，有报道下述情况，但并没有确定与使用孕激素有关：与胆汁郁积有关的黄疸和/或瘙痒；胆石形成；卟啉症；系统性红斑狼疮；溶血性尿毒症；Sydenham’s舞蹈病；妊娠疱疹；与耳硬化症相关的听力损失；遗传性血管水肿。

如果未按照“如何植入本品”的方法正确植入则有可能脱落，或可能导致局部炎症。

在极少数的情况下植入剂可能会从植入部位移位，且大部分与最初过深的埋植（见“如何植入本品”）或与外力作用相关（例如埋植操作或接触运动）。在这些情况中，对植入剂的定位可能更加困难，取出时可能需要更大的切口（见“如何植入本品”）。如果不能取出本品，避孕和孕激素相关的不良反应可能超出预期的时间。

体格检查/咨询

在开始或重新开始埋植本品时，要采集完整的病史（包括家族史）并且排除妊娠。要根据禁忌症和注意事项测量血压，进行体格检查。建议埋植本品3个月后再进行一次体检。在这次体检中，要测量血压并询问所有问题、主诉或不良反应的发生。根据临床判断为妇女制定个体化的进一步的周期性检查的频率和类型。

应告知妇女，本品不能预防HIV（爱滋病）和其它性传播疾病。

效果降低

当同时使用某些药物（见“相互作用”）时，本品的效果可能降低。

月经出血模式的变化

使用本品期间，妇女的月经出血情况很可能有所改变。这些可能包括出血情况不规律（无月经，月经稀发、更频繁或持续），出血量（减少或增多）或出血时间延长，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。

前3个月的出血情况可以基本预测以后的出血情况。向妇女提供信息和相关咨询以及出血日志可能改善对出血模式改变的接受度。应设置对阴道出血的评估，可能包括排除妇科疾病和妊娠的检查。

对驾驶和操作机器能力的影响

【药物相互作用】

注意：应咨询合并用药的药物处方信息来判定可能的药物相互作用。

其他药品对本品的影响

与激素避孕药及其他药物的相互作用可导致出血和/或避孕失败。本品未进行特定的相互作用研究。文献报道过的相互作用如下（主要是与复方避孕药的相互作用，有时也与单纯孕激素避孕药有相互作用）：

肝脏代谢：诱导肝酶尤其是细胞色素P450酶的药物可能与本品发生药物相互作用，导致性激素的清除率增加（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、波生坦、卡马西平、利福平，以及也有可能的奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素及草药圣约翰草）。

HIV蛋白酶（例如，利托那韦，奈非那韦），非核苷类逆转录酶抑制剂（例如，奈韦拉平，依法韦仑），以及它们的组合，已报告可能会影响肝脏代谢。

服用上述任何一种药物的妇女应在使用本品之外采用非激素避孕方式。使用肝酶诱导药物，应同时采取其它非激素避孕方法持续到停药后28天。

对于长期服用肝酶诱导药物的妇女，建议取出本品，采用其它非激素避孕法。

共同服用会增加血浆激素的药物：抑制肝酶（如CYP3A4）的药物（如酮康唑），可能会增加血浆激素水平。

本品对其他药物的影响

激素避孕可影响其它药物的代谢，相应的药物的血浆及组织浓度可能升高（如环孢霉素）或降低（如拉莫三嗪）。

注：应参考共同服药的处方信息以鉴定潜在的相互作用。

对实验室检查结果的影响

由复方口服避孕药所得的数据表明避孕类固醇可能影响某些实验室检查结果，包括肝、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化参数，血清蛋白（载体）水平如皮质甾体结合球蛋白和脂质/脂蛋白片断，碳水化合物新陈代谢参数和凝血参数以及纤维蛋白溶解参数。这些参数的变化通常在正常值的范围之内。此影响在使用单纯孕激素避孕时情况未知。

【包装】

每个包装内含有一支植入剂（长4cm，直径2mm），预填充于即用型一次性无菌给药器的不锈钢针中。装有植入剂的给药器包装在泡罩中，泡罩为透明的聚对苯二甲酸乙二酯（PETG），用高密度聚乙烯（HDPE）封口密封。泡罩包装内是无菌的，除非其被损坏或打开。

【药物分类】

长效避孕药