作者：廖继武　潘集阳

来源：《中国社区医师》2013年第11期

        编者按失眠是一常见疾病，常被漏诊，可引起明显的临床后果及沉重的经济负担。尽管许多行为疗法和药物治疗可供失眠患者选用，但较少患者得到了足够的治疗，睡眠维持（保持熟睡）仍然是一个重要的问题。迄今为止，现有的镇静催眠药物都有局限性、导致失眠的治疗不充分。本刊选登了Adv Ther杂志的一篇关于右佐匹克隆的概述及其治疗失眠作用的文章，此文将分3期连载以飨读者。

        失眠是一种常见的高花费的睡眠障碍，在普通人群中的终生患病率约为33%。睡眠紊乱的潜在病因包括许多躯体疾病及精神障碍状态、药物、不规律的睡眠一觉醒周期、昼夜生物节律障碍、不宁腿综合征及睡眠呼吸暂停。慢性失眠至少影响了10%经历睡眠紊乱的患者，与发生精神障碍（如：抑郁和焦虑障碍）和躯体疾病（如：心血管疾病、慢性阻塞性肺病、消化性溃疡、慢性疼痛及肥胖）的风险更高有关。另外，与失眠相关的后果包括白天疲劳、注意力不集中、工作表现不佳以及意外事故的风险增加。女性、老年人及有躯体疾病及精神障碍共病者患失眠的风险特别高。

        睡眠结构是用来定义发起和重复快速眼动及非快速眼动状态这整个睡眠过程的术语。睡眠结构的改变可导致睡眠紊乱。与失眠相关的睡眠紊乱包括入睡困难（入睡潜伏期延长）、难以保持熟睡状态【睡眠维持困难和（或）无恢复性的睡眠】，可导致明显的社会功能和职业功能受损。基于症状的持续时间，失眠常可被进一步分为短暂性失眠（1～3晚）、短期失眠（>3晚但

        尽管睡眠紊乱的发病率很高且有相关的消极后果，但失眠仍然常常被漏诊，从而导致治疗不足。除了考虑为睡眠紊乱制定治疗策略外，失眠的治疗还应涉及处理任何潜在的或共病的躯体疾病或精神障碍。已证明非药物治疗方法（如：认知行为疗法）对失眠有效、可作为那些因害怕与镇静催眠药物相关的不良反应而不愿使用药物治疗患者的首选。非药物治疗方法要求对临床医师进行各种技术的培训、其对白天功能及生活质量方面的有效性证据有限、其对睡眠参数的改善延迟，这些都了非药物治疗方法在失眠中的应用。

        失眠的药物治疗范围从草药、非处方药到处方药，它们主要着重于入睡潜伏期及睡眠维持。在实施任何治疗策略之前，应仔细地彻底评估患者的躯体疾病、精神状况、药物使用情况及睡眠障碍的家族史等。治疗应做到个体化，处理与睡眠紊乱相关的频率、严重程度、持续时间及消极结果。现有的催眠药物虽然在推荐剂量范围内是安全和有效的，但也会产生不利的影响，因而了许多催眠药物在慢性失眠治疗中的应用。

        失眠的治疗

        苯二氮革类受体激动剂 研究证明并支持苯二氮革类受体激动剂是安全有效的，常被用作治疗失眠的一线药物。这些镇静催眠药物在结构上包括苯二氮草类药物和非苯二氮草类化合物。

        短期使用推荐剂量的苯二氮革类治疗失眠是安全有效的，然而，苯二氮革类的使用常伴有一系列的不良反应，包括睡眠结构的改变、白天镇静、认知及精神运动受损、顺行性遗忘及停药后的戒断症状。长期使用苯二氮草类，可能对催眠镇静作用产生耐药性，并发生生理依赖性，因此，有药物滥用史的患者应谨慎使用苯二氮革类。长期使用苯二氮草类后，突然停药可能出现反跳性失眠（这是一种患者的睡眠紊乱症状恢复到治疗前的状态，并较治疗前更为严重的现象）。对于老年人而言，应特别关注与苯二氮革类相关的不利影响，其跌倒风险的增加可能与这些药物的代谢改变有关。非苯二氮革类对失眠的治疗更具特异性，并可减少不必要的不良反应。

        使用推荐剂量的苯二氮草类受体激动剂治疗失眠是安全有效的，短期使用（

        褪黑素受体激动剂

        雷美替胺与苯二氮革类受体激动剂不同，雷美替胺是褪黑素受体激动剂，选择性作用于MT1和MT2受体。雷美替胺是一种内源性激素，从松果体释放到血液循环中，响应环境的光/暗信号，负责调节昼夜生物节律，与褪黑素相比，雷美替胺的作用时间更长，对MT1和MT2受体的选择性及亲和力更强。因此，雷美替胺的睡眠促进效应更强。

        2005年，美国食品和药品管理局（FDA）批准雷美替胺用于治疗以入睡困难为特征的失眠。2008年5月，基于对质量、安全性和疗效数据的审查，欧洲药品管理局建议不给予雷美替胺在欧洲上市的许可。

        右佐匹克隆2004年，美国FDA批准右佐匹克隆可用于>18岁的失眠患者的治疗。右佐匹克隆可明显缩短睡眠潜伏期，改善睡眠维持，其FDA的批文并不限于短期使用。2008年10月，右佐匹克隆获得欧洲药品管理局的上市许可。

        临床药理学：右佐匹克隆的作用不仅产生镇静催眠效应，而且还产生抗惊厥和镇静效应，及抗惊厥和镇静效应。

        药物代谢动力学：右佐匹克隆的药物代谢动力学参数已经在健康成人、老年人及有肝病或肾病患者中进行了研究。健康成人单剂（7.5 m曲使用后，以及每天服用1次1 mg、3mg、6mg并连续使用7天后，发现右佐匹克隆药物作用被迅速吸收，血浆药物浓度的达峰时间约为服药后1小时。健康成人连续7天使用右佐匹克隆后，药时曲线下面积没有增加，证明该药没有蓄积作用。研究还证明，如果同时进食高脂饮食后立即服药，可减弱右佐匹克隆的促入睡作用。

        右佐匹克隆较易通过血脑屏障，健康成人的半衰期约为6小时。2mg。同时使用CYP3A4诱导剂利福平和佐匹克隆，可使佐匹克隆的血药水平下降80%。在包含其他中枢神经系统抑制剂（即：抗惊厥药物、抗组胺药物、抗精神病药物、苯二氮草类和其他精神药物）的治疗方案中，加入右佐匹克隆可导致镇静作用及精神运动效应的叠加。

        药效学：右佐匹克隆的药效学特点与其药物代谢动力学特征一致。一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究评估了单次服用3 mg的右佐匹克隆后的次日临床残留效应。所有服用右佐匹克隆的参研者均报告在容易入睡及入睡质量方面有主观性的改善，觉醒后的行为没有明显变化。与安慰剂组相比，用右佐匹克隆治疗后，健康志愿者的次日镇静作用明显增强，而原发性失眠患者组的次日镇静作用无变化。当用多导睡眠仪测量时。与安慰剂治疗的失眠患者组相比，右佐匹克隆能明显改善原发性失眠患者的客观睡眠测量指标（睡眠诱导、睡眠维持、睡眠的持续时间和睡眠的效率）等。

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