刘 洋,高文桂,刘伟平(昆明贵金属研究所贵金属药物研究中心,650221)
摘要: 顺铂是被广泛用于治疗肿瘤的化疗首选药物。顺铂注射液是含有顺铂(5mg・ml-1)、稳定剂和增溶剂的水溶液。本文研究了顺铂注射液的光稳定性。结果表明顺铂注射液光稳定性很差,在光照下,顺铂注射液会发生光水合反应和光氧化还原反应,最终析出金属铂。
关键词: 顺铂注射液;光稳定性
中图分类号:R927113 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2005)10-0613-02
Study on the Photo-stability of Cisplatin Injection
Liu Yang,Gao Wengui and Liu Weiping(Research Center for Precious Metal-Based Drugs,Kunming Instit ute of Precious Metals,Kunming,650221)
ABSTRACT Cisplatin is widely used in chemot herapy of t umors.Cisplatin Injection is water solution of cisplatin(5mg・ml-1)wit h stabilizer and solubilizer in it.The p hoto-stability of cisplatin injection was st udied and poor p hoto-stability was observed.When t he injection was exposed to light,p hoto-aquation reaction and p hoto-redox reaction would happen,followed by platinum p recipitation.
KEY WOR DS cisplatin;injection;p hoto-stability
顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物,它具有抗癌谱广、抗癌活性高以及毒副作用可预测和易控制的特点,是治疗癌症的首选药物。临床使用的顺铂剂型主要有粉针剂、冻干剂、注射液三种剂型。昆明贵金属研究所于1985年研制的顺铂注射液是一种含有顺铂(5mg・ml-1)、稳定剂和增溶剂的水溶液。该种剂型于2002年5月升为国家标准[1]。在生产和使用过程中,发现有极少量包装瓶中的顺铂溶液出现变黑、析出金属铂的现象。为研究出现上述现象的原因,进一步考察其稳定性,寻求解决的方法。1 实验部分
111 仪器和试剂
仪器:L R H-250-G型光照培养箱(广东省医疗器械厂),SH IMADZU10AV P型液相色谱仪, L C-10A TV P高压泵,CTO-10ASV P柱温箱, SIL-10ADV P自动进样器,SPD-10AV P紫外检测器,SCL-10AV P控制器,CLASS-V P工作站。
试剂和样品:顺铂对照品(≥9915%,为昆明贵金属研究所产品)。供试顺铂注射液(透明西林瓶充氮或充氧包装和棕色西林瓶包装,个旧生物药业有限公司)。
112 实验操作
对顺铂注射液的光照实验参照《药物稳定性试验指导原则》[2]中的相关要求进行。将顺铂注射液若干瓶分成三组:充氮包装、充氧包装和棕色瓶包装。每一组又分为光照与避光条件。将要光照的样品置于光照培养箱中(光照度≥3000L X,25±2℃),避光的样品放入包装盒中避光,再置于光照培养箱中(25±2℃)。定期取样考察其外观、色泽,用高效液相色谱法[3]分析顺铂含量,将包装瓶中析出的黑色物质过滤收集,洗涤烘干后送X-衍射光谱分析。
2 结果与讨论
211 外观、色泽、含量变化,见表1。
从表1可看出:①顺铂注射液含量在光照下不断下降,黄色加深,并析出黑色沉淀;②光照稳定性为棕色瓶包装>充氧包装>充氮包装。顺铂注射液会发生很强的光降解反应,氧气气氛和使用棕色瓶包装有利于提高其光稳定性。析出黑色沉淀用X -衍射分析后,确定为金属铂。
・
3
1
6
・
中国药事2005年第19卷第10期表1 顺铂注射液光照和闭光条件下外观、色泽、含量的变化
样品项目
时 间
第0天第1天第2天第3天第4天第5天第10天
充氮包装 光照外观色泽淡黄色澄
明溶液
黄色加深
黄色进一
步加深
变黑,有金
属铂析出
金属铂析
出增多
同前同前
含量100%8417%6819%5314%4019%3312%1016%
避光外观色泽淡黄色澄
明溶液
同前同前同前同前同前同前
含量10010%9918%10011%10010%10011%9917%10010%
充氧包装 光照外观色泽淡黄色澄
明溶液
黄色加深
黄色进一
步加深
同前
变黑,有金
属铂析出
金属铂析
出增多
同前
含量10010%8811%7714%6715%6110%5318%2711%
避光外观色泽淡黄色澄
明溶液
同前同前同前同前同前同前
含量10010%10011%10012%9919%9918%10010%10010%
棕色瓶包装光照外观色泽淡黄色澄
明溶液
黄色稍有
加深
黄色加深
黄色进一
步加深
同前同前
变黑,金属
铂析出
含量10010%13%7916%7110%12%5618%3010%
避光外观色泽淡黄色澄
明溶液
同前同前同前同前同前同前
含量10010%10011%9917%9918%9919%10010%9918%
212 光降解反应的动力学参数k、t1/2
对不同三组光照实验的第0、1、2、3、4、5
天数据进行处理,以-InC t(C t为顺铂的浓度,mg
・ml-1)对t(h)作图,线性拟合得一直线,线性相关系数>0199,说明降解反应在反应初期符合一级反应速率方程。直线斜率即为反应的速率常数k,并可求出反应的半衰期t1/2,见表2。
表2 顺铂注射液光降解反应的动力学参数k、t1/2
参数
样 品
充氮包装光照充氧包装光照棕色瓶包装光照k9147×10-3h-15117×10-3h
-14168×10-3h-1 t1/2310d516d612d
3 讨论
光照实验在光照度≥3000L X,25±2℃下进行,避光实验在25±2℃下进行。研究结果说明:①顺铂注射液在光照下会发生很强的光降解反应,色泽变化表现为黄色加深,直至金属铂析出,半衰期为3～6天;②不同的包装稳定性为棕色瓶包装>充氧包装>充氮包装。
顺铂注射液中含有顺铂、水、聚乙二醇、氯化钠和盐酸,是一个溶液体系。见光后,会吸收一部分的光能,引发光化学反应。这是很多铂族金属配合物的特性[4]。根据实验现象,我们认为顺铂注射液在光照下发生二步反应:
反应(1)使顺铂含量降低,反应(2)使金属铂析出。由此可知,避光是保证顺铂注射液稳定的最有效的手段,同时氧气能有效阻止光分解反应。由于顺铂注射液在生产和使用过程中不可能做到完全避光,因此在生产、运输和使用顺铂注射液的过程中,要尽量避免光照,包括紫外光、太阳光以及室内照明,同时采用棕色西林瓶充氧包装为好。
参考文献:
[1] 国家药品标准[S]1WS-10001-(HD-0161)-2002
[2] 中国药典[S]1二部,2000:197
[3] 刘 洋,刘祝东,何 键,等1高效液相色谱法测定顺铂注
射液中顺铂的含量[J]1分析试验室,2004,23(2):74 [4] Liu Weiping,Yang Y ikun1Photochemical reaction of
platinum complexes[J]1Platinum Metals Rev,1998,42
(2):73
・
4
1
6
・中国药事2005年第19卷第10期下载本文
