与临床研究的最前沿
病毒既为人类“最早的威胁”,亦是“最后的敌人”。
目前主要的病毒性感染性疾病是禽流感、H I V感染和肝炎,已造成巨大的生命与经济损失。随着治疗技术和疫苗预防的进步,已取得显著的成效并有可能扩展达到防癌的目标。
一、流感病毒的最新动向
11禽流感全球流行现状谷口清洲
2003年末首次由韩国报告的H5N1型禽流感缓缓呈地区性蔓延,到2006年5月末已扩及亚洲、非洲、中东和欧洲,包括家禽和野鸟在内58个国家的禽类发生禽流感,有10个国家统计报告224例人感染(内含死亡127例)。W ebster(2006)指出,以往认为低致病野生水鸟病毒传播给地缘学上的家禽并使之变为高致病性,但现又揭示高致病性候鸟按其飞翔途径也将高致病性病毒直接传播。2005年4月下旬中国青海湖发现候鸟死亡6000多只,分离出的病毒和由该候鸟飞翔途径中的土尔其最早分离出的病毒大致是同一亚型。随后,于非洲尼日利亚也发现了该亚型病毒。人类受感染是由于对家禽或野鸟的体液和排泄物的飞沫直接接触引起。本病的早期症状为突发高热(口腔体温38℃以上)和伴发咳嗽等呼吸道症状及全身倦怠等流感样表现,特别是水样腹泻比普通流感多发。H5N1感染的特征性经过是早期出现下呼吸道症状,病情急剧恶化,发生病毒性肺炎、出现ARDS、呼吸衰竭乃至多脏器衰竭。病死率超过50%,小儿病死率尤高,泰国报告15岁以下小儿病死率达%。为了争取早期诊断,发生疫情的国家首先要掌握患者同病禽死鸟的接触史,从而疑及本病是非常重要的环节。确诊则靠实验室诊断即利用RT2PCR技术测定H5基因。
21禽流感病毒感染人的分子机制富山修司
鉴于高致病性禽流感病毒(H5N1)有扩大蔓延并感染人的趋势,防止此新型流感的世界性大流行已是迫在眉睫的课题。因此,弄清识别此种病毒受体的人体分布和阐明该病毒HA蛋白受体特异性转变为人型化的机制是重要的一环。Neu mann(2006)指出“宿主”机制可使禽与人的流感病毒不致相互转移其传染性或感染力,因为人呼吸道上皮细胞中主要为S Aα2, 6Gal受体,而禽类肠道上皮细胞中的受体主要为S Aα2,3Gal,两者各具不同的受体特异性。然而此可变异,不但能造成禽2人感染,而且可导致人2人感染。最近,由印尼发生的家族内传播病例分离出的病毒确有某些氨基酸变异(Butler2006)。Shinya(2006)发现人肺泡中存在鸟型受体,从而H5N1病毒可能介此感染人。此外,内部蛋白(如P B2、NS1蛋白)亦与决定流感病毒的宿主区及致病性具有相关性。另外,对以前引起大流行的病毒基因也作了分析,有关流感病毒感染
库ME DL I N E或有关医药品方面的文献较多的E MBASE等。日本还有“医学杂志”、“J ME DPlus”、“JAP I CDOC”等文献检索数据库。但为了全面收集有关信息、提高可信性,应多次检索。像这种利用网络可轻而易举地获得全球性信息,学术杂志出版了可通过网络阅读的电子版期刊,因此应更多地利用网络查找药物副作用的相关信息。
表2 有代表性的医学文献检索数据库及其特征
数据库提 供特 征
MEDL I N E Pub Med
htt p://www.ncbi.nl m.nih.gov/Pub Med
htt p://www.ncbi.nl m.nih.gov/entrez/query.fcgi 美国国立医学图书馆
(NLM)
收集有关临床医学、生物科学、健康的自然或社会
科学方面的文献,是广泛应用于医学文献检索的
世界性数据库。(免费)
医学文摘数据库(E MBASE) htt p://www.e mbase.com Elsevier.B.V(荷兰)收集与医学、生物学、化学、药学相关的文献,尤其
是大量收录医药品相关文献,并附有详细的索引。
医学杂志网页
htt p://www.jamas.gr.j p
htt p://www.s o2net.ne.j p/medi p r o/ja mas/index.ht m l 医学杂志编委会收集基础医学、临床医学、兽医学、护理学、社会医
学等方面的文献,广泛应用于日文文献的检索。
各文献均根据医学用语词典的关键词顺序编排,
也可按作者名检索。
J MEDPlus JO I S
htt p://j ois web.cas.org/科学技术振兴机构
(JST)
是收集医学、药学相关文献的数据库,由JST在线
信息系统(JO I S)提供。
史春虹 译 万献尧 校力和致病性的分子机制正在逐渐揭示。
31新型流感的预防策略
菅谷夫
从2003年开始的东南亚H5N1禽流感流行,最近已经扩展到欧洲、非洲,并亦感染人类,全世界已有200人发病,100多人死亡。WHO(2006)将大流行分作6个阶段,目前处在虽有禽2人感染但尚未造成人2人感染的第3阶段(大流行预警期中的第3期)。此时期内要全力作好迎接大流行的准备,否则会导致大量死亡和重症患者的产生。禽类H5N1病毒倘若造成人类新型流感流行,将会出现不亚于当年西班牙流感那样的1%～2%的死亡率。应对新型流感的防治对策中,首先是投用抗病毒药。目前用药基本上采用奥司他韦;其次是采取疫苗接种。此期原则上采用禽流感病毒株疫苗,及至出现人2人感染(4和5期)时,即以该时分离出的新型病毒株作疫苗。总之,防治目标在于千方百计降低死亡率和减少重症病例。
二、S ARS冠状病毒研究的最前沿
石井孝司,等2002年11月,以亚洲为中心发生了严重急性呼吸系统综合征(S ARS)大流行。期间,以惊人速度鉴定出了S ARS病毒的全部基因序列,阐明为冠状病毒(CoV)属。至2003年6月,流行结束。之后的病例基本上是实验室管理不善造成,未发生扩散。鉴于S ARS2Co V的自然宿主尚未明确,难说今后不会再度流行。最近,逐步揭示了本病的致病性相关基因,疫苗对猴及小鼠的效果亦有相继报道,开展了从基础到防治应用的广泛研究。例如,M izutani(2006)发现p90RSK亦伴p38之激活而出现磷酸化调节,但对于凋亡的影响尚不明确。还发现,于低癌度培养Ver o E6细胞感染以S ARS2CoV 通过增殖相关蛋白Akt作用而迅速发生去磷酸化,故致细胞生长停止而死亡。Surjit(2005)与Yuan(2006)分别报道病毒核壳蛋白(N)和7a均具细胞周期停止作用。Ishii等将报告其最近研究成果,将持续感染细胞传代7次可使具抗凋亡作用的Bcl2x L条带型发生改变,认为此可能即为活性型磷酸化的Bcl2x L,因而提示细胞免于死亡同此有关。该作者还制成感染Ver o E6细胞并表达N的疫苗病毒系进行分析,结果发现18小时后在表达N蛋白细胞未检出Akt与JNK的磷酸化,而p38几乎未被磷酸化,即表明此不同于应用COS21细胞的结果。
三、登革热病毒学研究的最前沿長谷部太,等
在了解登革热病毒(dengue virus,DV)—感染上,必须开展具易感性人和蚊虫的细胞水平以及引致发病的病毒水平两个方面的研究。近年,引人注目的是与免疫应答相关的抗原提呈细胞(APC)树突状细胞(DC)同DV密切关系的研究,从而揭示了该病毒早期阶段的机制细节。阐明DV是介助DC上C型植物凝血素(DC2SI G N)巧妙地侵入机体。Elena(2006)应用冷渗透电镜以25!分辨力仔细检测DV颗粒与DC2SI G N糖识别功能域复合体结构发现,DC2SI G N糖识别功能域单体为不对称20面体单元(1个单元内含有3个包膜糖蛋白分子),其中相邻的2个包膜糖蛋白分子作用同2糖链附加点(A sn67)2点结合而不与同一单元内稍分隔存在的第3个包膜糖蛋白分子A sn67及A sn153区结合。DC2SI G N同DV的结合区少,说明可能存在与包膜糖蛋白C端功能域Ⅲ区的结合受体。关于DV传播方式的多样性研究方面,最近Chie(2006)报告仓鼠肾BHK细胞具有鞘糖脂(n Lc4Cer)受体,此可与血清型1、2、3、4各型DV结合。另外,本病毒在人和蚊虫两个完全不同的环境中交互生长,通过在广大疫区的反复流行而取得多种模式的传播方式,表明病毒本身是不断进化的。
四、西尼罗病毒感染的流行与临床特征
高崎智彦西尼罗热(脑炎)是感染西尼罗病毒(W est N ile V i2 rus,WNV)所致疾病。WNV与日本脑炎病毒(JE V)一样,均系蚊虫媒介性病毒,在鸟类与蚊虫间维持感染环,并可引发急性发热性疾病(西尼罗热)和脑炎(西尼罗脑炎)。1937年由乌干达西尼罗地区患者分离出此种病毒,在1990年代多次造成欧洲流行,于1999年夏入侵美国纽约州。本病在北美的流行同已往的流行相比,其在感染鸟类的发病和死亡以及在马和人中间的脑炎发病均显著加重。据CDC报告,脑炎病例表现剧烈头痛、高热、肌张力低下、弛缓性麻痹和方向认知能力丧失,又伴意识低下、眼球痛、昏迷、震颤、痉挛等脑脊髓膜2脑炎症状,约1%感染者可呈现重笃症状。重症病例主要发生于高龄者,病死率约3%～5%。发生脑炎的危险性可遍及包括小儿在内的各个年龄层。另外也可引发胰腺炎、肝炎或心肌炎。北美的流行呈现逐年扩展趋势,并向中美南美蔓延。WNV一旦侵入日本,因其抗原性与已存在的JE V极相似而必须加以鉴别。Komar(2006)并指出还须与流行于北海道地区的俄罗斯春夏季脑炎病毒性脑炎相鉴别。
五、病毒性出血热与口岸检疫岩崎惠美子
在交通异常发达的现代社会,感染性疾病随同人员移动而扩展,因而容易超越国境。在这种背景下,日本在空港及海港口岸均设有检疫所进行监视,以防止感染性疾病的袭入。特别是当有严重感染性疾病入侵迹象时,这种措施可发挥重要作用。另外,考虑到世界上感染性疾病的流行实况,在口岸检疫中除要求患者填写询问单外,设置发热监视装置(体温遥测仪)来提升检疫效果。此在严重病毒性出血热等疾病流行期间作为常规业务活动尤具实用价值。对入境后的发病者采取适当的对策以应对防止其在境内的感染扩延,口岸检疫机构还要加强同国内防疫机构(C DC)的合作。
六、麻疹的发病动向中山哲夫,等
麻疹是以发热、上呼吸道炎症和全身出疹为主要症状的小儿急性病毒性感染性疾病,在不发达国家是可并发肺炎及脑炎的高病死率疾病。麻疹病毒(mea2 sles virus,MV)的病毒学研究不断进展,同时其致病性又在分子生物学水平逐渐阐明。本病是通过疫苗接种可消灭的疾病,在美国已经绝迹,其发病患者是由日本、中国和欧洲等地入境的病例。Komase(2006)最近研究阐明,麻疹疫苗A I K2C株的温度敏感性在于P蛋白439位氨基酸,野生株在高温下的生长能力则由P蛋白决定。近年的一系列探索已经查明MV是具154基因的RNA病毒,现已成功将全长RNA变换为cDNA 回收感染性病毒的系统,以分析病毒相关性基因。Ue2 ji m a(2006)利用这一检测系统将通过融合方法(fusi on assay)、微基因组技术(m ini2genome assay)明确了重要氨基酸部位导入c DNA而回收了重组MV,并以此进行性状分析。目前,全球MV的基因型依变异率最高的N 蛋白COOH末端约500碱基和H蛋白碱基序列分类作8群23型。通过MV分子流行病学调查可以探查其传播途径,在本病防疫上必须采取全球一致的协作对策。世界发达国家均采用两次接种预防法,日本从2006年起也改为实施这一措施。
七、病毒性感染性肠炎中轮状病毒及诺洛病毒研究的新进展小林宣道,等大部分病毒感染性肠炎是由轮状病毒(r otavirus, RV)和诺洛病毒(nor ovirus,NV)引起。RV(A群)在日本每年2～4月多发,为小儿腹泻的主要原因。Parashar (2006)推算全世界每年约有61万乳幼儿死于此病。RV又能造成包括成年人在内的部分机构内集团发病。据亚洲一些国家的流行病学调查的资料称,A群RV于成年人腹泻散发病例的检出率为5%～10%。另外,Ii2 ji m a(2006)报道此病毒可于半封闭机构引起成年人腹泻暴发。B群RV曾在20世纪80年代初作为中国各地成年人腹泻的致病菌流行,现已基本绝迹。据Bar2 man(2006)报告于印度东部通过RT2PCR技术从小儿腹泻病例中检出1815%的B群RV基因。除A、B、C群外,1997年中国成人腹泻集体暴发时又分离出了新型成人腹泻轮状病毒(ne w adult diarrhea r otavirus,ADRV2 N),A la m(2006)称此病毒在2002年孟加拉流行时检出率高达90%以上。2006年以来,欧美已批准应用口服减毒活疫苗。Rotarix T M(GSK公司生产)和RotaTeq T M (M erck公司生产)两种疫苗均已完成6万人以上的大规模临床试验,确证了其有效性和不提升肠套叠发生的危险性(Ruiz2Palaci os2006,Vesikari2006)。有报告称,RV肠道感染时抗原血症的发生率较高,因而本病与肠道外疾病表现的相关性颇受注目。但造成真正病毒血症者为数不多,唯据Cra wf ord(2006)和Fenaux (2006)等的小鼠及猪实验证实了病毒血症及肠道外脏器的病毒分布情况。NV是生食牡蛎后引发集体食物中毒和肠胃炎的机构内暴发流行的元凶。本病毒的基因学呈现多型性,有GⅠ、GⅡ两基因群,并分别有至少15或18个基因型。此在分子流行病学分析上极具实用价值(Hans man2006)。应用NV中空颗粒(VLP)的研究阐明,该病毒可与固有的组织血液型(ABO分型或L s wis分型)相结合,此引起了感染预防意义上的高度关注。Lobue(2006)报道的动物实验结果提示,多价VLP可能应用于制作疫苗。
八、人乳头瘤病毒潜伏持续感染与宫颈癌的相关性神田忠仁人乳头病毒(hu man pap ill omavirus,HP V)16的生活环系由非结构蛋白功能、2个启动子(P97及P670)转录活性和L1、L22mRNA稳定性联合调节,Mori(2006)报道结果提示存在以L1、L2转录物碱基序列为靶的RNA 分解机制,将试管内合成的L12mRNA导入细胞内即稳定,说明RNA分解在核内进行。于L1基因5’侧500基因区存在RNA分解机制靶序列,将此序列附加于其它基因的5’侧也同样引起表达抑制。现知有15种高危型HP V感染可构成宫颈癌发病原因。该病毒感染表皮基底细胞后,其基因组便构成核内附加体而建立潜伏持续感染。感染细胞时,HP V基因组亦小规模复制并分派给子细胞。当感染细胞分化时,本病毒即开始增殖。HP V的E6及E7蛋白激活细胞DNA合成系统而用以基因组复制,于是形成感染细胞并形成增殖性病变。病毒增殖后,感染细胞死亡并不形成癌变,只有极少数HP V基因组整合进入染色体,E6、E7蛋白继续呈现高表达细胞才致永生,加之变异蓄积终致癌变。关于潜伏持续感染细胞的消长及其病毒增殖频率,以及再感染的有无迄今仍未完全澄清。采用仅以衣壳体为主要蛋白形成的颗粒作抗原疫苗的临床试验,由2006年6月美国投入市场并已逐渐积累了一些表明感染预防效果的资料。Pal m er(2006)采用ROP V(黏膜型)及CRP V(皮肤型)L2蛋白氨基酸94～122区提呈于烟草花叶病毒(T MV)衣壳体表面的抗原免疫家兔做感染实验,证实对相同抗原的病毒感染有显著的防御效果,即表明L2疫苗具有实用价值。
九、肝炎
11应用JFH21株的HC V 的研究进展
田隆字HCV是慢性肝病的一种致病病毒,日本携带者较多。I F N与利巴韦林(RBV)联合疗法的效果亦有限,因而犹待开发新的疗法与预防对策。由于尚未建立培养细胞中的HC V培养系统,长期以来有关研究一直陷于困境。HCV复制子的开发促成了HC V研究的进展,加之应用由剧症肝炎患者分离出的JFH21株病毒培养系统,迎来了HCV研究的新阶段。M iya mot o(2006)提出次基因组复制子实验系统可能用以筛选抗病毒药物,应用G418选择培养建成的复制子细胞进行了药物敏感性试验。结果表明,一方面I F N作用可因病毒株不同而不同,另方面也可依病毒RNA复制效率而改变I F N的效果。最近,Ishii(2006)报告应用HC V JFH21次基因组复制子实验发现环孢菌素(Cs)对基因2a型HC V亦显抗病毒作用,但其机制则依基因型而不同。已有证实JFH21株尽管是从剧症肝炎患者分离出但对黑猩猩却几乎无致病性,而仅呈现一过性病毒血症(L indenbach2006)。以J6/JFH21嵌合病毒进行实验的结果也具稍长病毒血症表现,几乎不出现肝损害,但由培养细胞取得的病毒颗粒却对移植人肝细胞的嵌合小鼠呈现感染性。另一有趣的发现是,以培养细胞获取病毒颗粒的黑猩猩及嵌合鼠病毒感染后血中分泌的病毒颗粒密度具有改变。Kanda(2006)报道永生化肝细胞转染JFH21株全长RNA,则可回收到感染性病毒颗粒。Pietsch mann等(2006)的研究极具特色,分别成功建立H77株(基因型1a)、Con1株(基因型1b)、J6株(基因型2a)、452株(基因型3a)同JFH21株的嵌合病毒基因并回收了其具感染性的病毒。还进一步复制出复制子可能复制的Con1株和H77株的全长病毒基因并证实其不分泌感染性病毒颗粒,又证实病毒E1蛋白抗体对所有嵌合病毒均具感染中和活性,因而提示采用任一病毒株皆可研发共同的疫苗。
对HC V感染初期的研究分析是目前又一热点。Tscherne(2006)发现感染性病毒有低pH依赖性细胞入侵特征,B lanchard(2006)更指出HCV的胞吞作用具有网格蛋白和pH依赖性,Kouts oudakis(2006)则报告在病毒颗粒吸附感染细胞表面过程中糖胺聚糖(G AG)和CD81分子发挥重要作用。D reux(2006)报道E2抗体的感染中和活性可因HDL同B类清除受体Ⅰ型(SR2 B I)的结合而受抑,Von Hahn(2006)指出SR2B I配体氧化低密度脂蛋白具有阻止感染性病毒颗粒感染的作用。
21丙型肝炎治疗的进展飯野四郎
HCV感染可在毫无临床症状的情况下潜伏慢性化,在数十年过程中高频率地由慢性肝炎进展为肝硬化乃至肝细胞癌。随着I F N疗法的改进,目前70%病例可获清除病毒效果。I F N疗效取决于HCV基因型和血中HCV量,因而须将1b型和高载量病例区分开来。目前的最佳疗法是Peg I F N+RBV联合用药,12个月疗程可使约50%的1b、高HCV病例清除病毒,其他病例组则可通过6个月疗程约90%清除病毒效果。只是本联合疗法伴有副作用,故而如何减轻副作用,如何完成治疗计划是治疗成功的关键。日本近年Peg I F N+RBV 联合治疗(1型、高载量病例)48周的综合S VR为4716%(121/254),其中初次治疗病例组为4311%,治愈后复燃病例组为6216%,对前治疗无反应病例组为1912%。Taliani(2006)报道增加RBV剂量可能稍提升S VR,熊田(2006)报告对1型高载量以外(含2a、2b及1型低载量)病例的Peg I F N+RBV(24周)疗法取得8713%(55/63)的S VR效果。疗程期限是继创造应用RBV条件和坚持治疗这2个前提条件之后的又一关键问题。最近Berg(2006)报道联合治疗48周和72周疗程的比较,仅就用药第12周时HCV RNA仍呈阳性的病例看来,其48周组S VR为17%,而72周组为29%,可见延长疗程可提升S VR。因此可考虑对用药8～12周阴转病例采取60周疗法,而第12～24周才阴转的病例则宜延长至72周后停药。
对于HC V持续感染的治疗,必须除去感染细胞的抗病毒作用。HCV虽为单链RNA病毒,却有双链RNA 作为复制中间体,而宿主细胞则具感知双链RNA系统。自发现细胞内双链RNA传感器(蛋白)R I G2Ⅰ(在HCV 感染细胞有R I G2Ⅰ～I RF23)以来,治疗方面出现了急剧进展。Cheng(2006)和Loo(2006)分别报道R I G2Ⅰ下游存在MAVS/I PS21/Cardif分子,此在HCV感染细胞内可被HC V的NS3蛋白酶切断而灭活,从而造成感染细胞的持续感染。
31日本的乙型急性肝炎山典,等
目前,日本的乙型急性肝炎约占全部急性肝炎的30%,其主要传播途径是性行为,已构成夫妻以外性行为感染性疾病(ST D)问题。因此,原本多见于欧美的基因A型乙型急性肝炎增加。此间曾认为,健康人乙型急性肝炎发病除非导致重症和重型其他均可经一过性病程而获治愈。然而,基因A型所致乙型急性肝炎却易转为慢性,预测今后非一过性经过病例会增多,因此有必要采取宣传教育以及卫生管理和监督的相应对策。
41乙型肝炎治疗的新进展佐田通夫
目前乙型肝炎的治疗出现了快速的进步,其主要原因是开发出了许多强效抗HBV药并已投入临床。诸如拉米夫定、阿德福韦以及恩替卡韦等等均可改善乙型肝炎的自然经过而使患者状况改变发展方向。除核酸类似物制剂外,亦可采用Peg I F N疗法。积极治疗,改善病情而阻止乙型急性肝炎重型化和慢性肝炎反复恶化或向硬化乃至发生癌变的理念,已经进入到现阶段的治疗策略之中。
51戊型肝炎三代俊治
日本对于戊型肝炎的认识已经发生了巨大变化。首先,前几年还曾被认为是一种输入性感染性疾病,现在呈现为频发的“国内感染性疾病”。其次,证实“存在动物由来的感染”为重要传播途径,特别是生食或半熟食猪、野猪和鹿肉最易发生本病。第三,以往教科书均记载本病为青少年易患,但据日本近年观察实系“中老年男性疾病”。最后,阐明了由于HE V基因型不同,肝炎重症度也有所差异。
十、H I V感染
11新型抗H I V药的研发现状立川夏夫
抗H I V疗法的进步已使H I V感染从“致死性疾病”转化为“慢性病”。本病的首次治疗可获90%以上成功率。只是存在副作用、维持治疗服药率和产生耐药性的问题,故仍须继续研发新型药物。而且要根据多种机制(融合抑制剂、CCR5抑制剂、抗CD4抗体、整合酶抑制剂以及成熟抑制剂)进行多途径开发。以往CCR5抑制剂的开发顺利,但目前却陷入止步不前状态。其所致药物性肝损害及抗病毒效果均在期望值以下,故仍为大有前途的药物。Greaves(2006)报告其新药V icrivir ocⅡb期试验[以V icrivir oc(25mg、50mg、75mg)+AZT/3T C分3组,以EF V+AZT/3T C为对照组],各组约20例平均3118周时的检测结果,对照组、25mg、50mg和75mg用药组的病毒学未成功率(血浆H I V RNA>50cop/m l)分别为4%、56%、41%和17%,统计学上有显著性差异。治疗失败的原因在于产生耐药性。Mosley(2006)作Maravir oc试管内耐药性病毒诱导实验,发现将耐药性病毒施以Gp120变异则可将CCR5抑制剂所致结构变化产生的与CCR5的结合能力恢复。整合酶抑制剂的研发进展较大,作为单剂应用的效果也是目前最好的品类,其在有经验者的多药联用中期报告效果亦甚好。Grinsztejn(2006)报道此类药物M K25018的Ⅱ期试验结果,35例初次治疗的Ⅱa期试验10日疗程(单用600mg,bid)取得病毒减低2lg c/ m l效果,堪称迄今最强疗效。Ⅱa期试验以多剂耐受性患者为对象,投药后2周的病毒量减低2lg c/m l,16周时约80%病例减至400c/m l以下,其中56%～72%减至50c/m l以下。虽有腹泻、恶心、呕吐、倦怠感、头痛、颜面潮红及瘙痒等副作用,但并不比对照组多。GS2 9137(JTK2303)单用(800mg,bid)10天可使病毒量减少2103lg c/m l(Dejesus2006),也有希望投入临床。V ingerhoets(2006)报告T MC125(etravirine)临床试验,此试验以199例耐非核酸类逆转录酶抑制剂并至少具有蛋白酶抑制剂的3处耐药变异患者为对象,分为T MC125组(400mg,bid及800mg,bid)159例,对照组40例,取得结果如表1所示。
表1 T M C125的抗H I V效果
T MC125组(n=159)
400mg bid800mg bid
对照组(n=40)
24周后效果
H I V RNA
量变化
(c/m l)
-1.04lg-1.18lg-0.19lg
40周后效果
<50c/m l
所占比例
23%22%0%
<400c/m l
所占比例
28%30%8%
>1lg c/m l
比例
31%34%8%
上升CD4数58/mm361/mm313/mm3以上各组病例均予联用蛋白酶抑制剂(以LP V/rtv 为基础)+RNTI±T20(必要时)。该作者最近发表治疗前NNRTI耐受性与疗效相关性的报道。据800mg bid组NNRTI相关耐药性变异数同用药第24周时H I V RNA量减低相关性的分析,0个为1182(lg c/m l)、1个为1165、2个为1100、3个以上为0166,其中K101P、V179E/F、Y181V/I、G190S、M230L有4处变异者应用T MC114可提高感受性10倍以上,特别是Y181C与V179E/F或G190S、M230L任一共存者其感受性可增加10倍以上。2006年6月F DA认可的新药蛋白酶抑制剂T MC114已有可能克服耐蛋白酶抑制剂弱点, T MC125显示有克服非核酸多逆转录酶抑制剂的可能性。
21预防及治疗A I D S疫苗的开发战略
松尾和浩,等
A I D S疫苗开发是近20年以来的课题,现对发展中国家亦有供应,继续研制更加安全有效的预防用疫苗仍是迫在眉睫的任务。作为不易投入实用的弱毒活疫脑血管损害的预防
治疗高血压的目的并不仅是纠正高血压状态,而是在于防止由于持续的高血压状态所带来的脏器损害的进展,其中也包括预防心血管意外的发生。不过,此时的问题是,包括日本人在内的亚洲人心血管意外内容与欧美人有很大的不同。也就是说,代表日本流行病学研究的久山町研究和代表欧美的Fra m ingam研究相比较,脑梗死和心肌梗死的发病率呈反转关系。因此,包括日本在内的亚洲人高血压治疗目的,首先是脑血管意外,其次才是预防心血管意外的发生和防止再发。只是,有必要假设以人种不同所带来的脑及心血管危险意外的发病率差别,今后也要作为必要的前提条件。
本文首先根据各种临床流行病学所预测的脑、心意外关系的近期和未来研究,进行概括总结,从包括日本人在内的亚州人高血压治疗方法和预防脑血管损害的观点出发。
一、心血管意外的未来预测
根据以往的流行病学研究,认为在日本人心血管意外方面,脑血管损害的发病率比缺血性心疾病要多。不过,由于降压疗法的普及和糖尿病、高脂血症、肥胖等代谢危险因素的增加,担心今后以动脉粥样硬化为基础的缺血性心疾病会增加。事实上,即使是久山町研究结果也是限于年龄调整的发病频率范围来看,脑梗死与冠状动脉疾患的发生,无论男女都正在与时代同等程度地变化着,但是,沿着少子女高龄化方向急速前进的日本,估计在2025年～2050年,全人口的1/3将成为65岁以上的老年人,老年人多发的脑血管损害或认知障碍问题将成为今后保健卫生上更加重要的课题。在冲绳县,对不同年龄的脑卒中、心肌梗死、肾脏死(移行为透析的时刻)的发病率及不同脑卒中病型的发病率调查结果显示,随着年龄的增长,脑卒中中脑梗死及脑出血的发病率将会大大增加。因此,勿庸置疑,以年龄增加和高血压作为最大危险因素的脑血管损害,在包括日本人在内的亚洲人的心血管意外中,将作为最重要的脏器损害而引起重视。
二、脑血管损害的临床病型和高血压
脑血管损害是多种病态的总称,在讨论与高血压的关系时,必须对每个本来病型分别考虑。以下归纳出主要病型与高血压的关系。
1.无症状性脑血管损害
由于CT、MR I等影像诊断技术的进步,能够高频率诊断其病态。根据影像诊断发现,脑实质病变或脑血管病变是可以区别的,其与高血压的关系之所以令人瞩目,是由于前者大部分病变是无症状性脑梗死。无症状性脑梗死几乎都是与腔隙性梗死同样大小的小梗塞。认为是年龄增长或高血压成为最大危险因子的小血管病。而且,其存在构成了脑卒中发病的危险因子,这一点在日本及欧洲的研究已经确认,认为对于
苗的替代品,以促成H I V特异性免疫诱导为目标的各种用病毒载体作基础的疫苗已经多项临床试验,但免疫原性不高,对载体的既往症状反应和安全性等问题均明显。从而积极开发安全有效的新型载体依然占据重要位置。Eda等(2006)指出,从H I V中和单克隆抗体被动免疫猿猴能完全阻断人2猴嵌合免疫缺陷病毒(SH I V)感染来看,其防御免疫的重要性是明确的,但其所产生的抗体却极为有限。最近兴起了改变Env抗原基因载体疫苗的开发,L ian(2005)和L i(2006)先后推出了能生成具超越亚型的交叉反应性中和抗体的新制品,只是抗体滴度尚未达到实用要求水平。预防用疫苗的最前沿开发品类SI V Gag表达型重组疫苗病毒D Is (r D Is)与DNA疫苗的初免加强法亦可控制致病性SH I V感染,实验明确其具有惊人的效果,应用于有希望(Someya2006)。另一方面,应用于H I V感染者的治疗用疫苗,则由于树突状细胞(DC)疫苗的开发,也使这一领域重现曙光。最近M c M ichael研究组(2006)报告的H I V Gag表达型MVA疫苗临床试验表明,用于实施HAART将血中病毒量控制在检测界限以下的A I D S患者也可激发抗原特异性C D4+及CD8+T细胞应答。另据Betts指出,如将A I D S发病者与长期内未发病者加以比较,即使同为C D8+T细胞并与MHC无关,其细胞因子生成和脱颗粒功能也有差异,说明对于疫苗疗法诱导的T细胞需要进行深入的功能分析研究。近年,载体疫苗的治疗效果和免疫反应分析蓬勃发展,在防御免疫学研究进步的基础上,短期间内实施治疗疫苗措施,并进行预防疫苗开发将是今后的重要研究方向。
摘自:医学のあゆみ,2006,218(10):819-930
姚月歌 林紫雯 谷仁烨 摘译 姚 桢 审校下载本文
