非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。
1EGFR基因及治疗
EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。
虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下游通路，突变后KRAS基因可获得调节细胞生长与分化的能力，这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。BRAF基因是RAF-MEK-ERK信号传导通路中的重要成员，在肿瘤增殖、分户和凋亡等方面发挥重要作用，BRAF突变能使细胞对EGFR-TKI发生耐药[12]。
2棘皮动物微管蛋白4( echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4) -间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因及治疗
EML4-ALK 在肺癌中的分布及表达已得到充分证实。ALK基因最初在淋巴瘤中发现，在炎症性成纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤、炎性乳腺癌和NSCLC中均证实存在驱动癌症发生的ALK基因的突变、扩增和易位等过表达。Soda等人最初报道[13]ALK激酶基因的3′端与EML4基因的5′端相互融合，使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，EML4-ALK代表了最新的一种肿瘤分子治疗靶点。EML4-ALK融合(EML4-ALK+)产生活跃的酪氨酸激酶活性和体内体外强效的致癌活性[13-14]。大约5%的肺腺癌患者发生ALK基因重排[15]，与EGFR基因突变类似，腺癌ALK基因重排通常发生于年轻、不吸烟和目前为进展期疾病的患者。同时预示着对一种小分子抑制剂克唑替尼(crizotinib)治疗有效[16]。Crizotinib是一种口服的小分子TKI受体抑制剂，抑制ALK、c-Met和ROS1[17-18]，许多临床试验证实EML4-ALK可作为一种新的肿瘤治疗靶点-通过小分子抑制剂crizotinib来抑制ALK酪氨酸激酶区域的活性，从而阻断其下游异常信号的传导,PROFILE1005是一项全球，多中心，开放的II期临床研究，旨在评估crizotinib（250mg bid 3w方案）治疗ALK+且化疗≥1次后复发/进展/转移的NSCLC患者的安全性和有效性。截至2011年6月，439例患者参与评估用药安全性，255例患者参与评估肿瘤反应性。大部分患者为女性（53%），不吸烟（65%），腺癌（92%），PS评分0~1（83%）及之前接受过≥2次化疗（85%），中位年龄53岁。客观缓解率(objective response rate ,ORR)为53%(95% CI: 47-60) ，12w时疾病控制率为85%(95% CI: 80-)，中位反应持续时间为43w(95% CI: 36-50)，中位无进展生存（PFS）8.5个月(95% CI: 6.2-9.9)。最常见的治疗相关不良事件为视觉影响（50%），恶心（46%），呕吐（39%）和腹泻（35%），多数为I-II级,29例（6.6%）出现严重的治疗不良反应，包括呼吸困难和肺炎，中性粒细胞减少引起的发热和肾囊肿。这些结果提供了有利的证据支持克唑替尼作为治疗进展期ALK+的NSCLC的一个标准[19]。另一项Ⅲ期试验(Profile 1014，ClinicalTrials．gov) ，crizotinib作为一线方案用于治疗ALK+的已发生转移的NSCLC患者的研究也已开始。
3血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）
肿瘤的转移和生长依赖于血管的形成，VEGF作为肺癌一个重要的调节血管生成因素和预后因素，仍然是一个主要的治疗药物靶点。E4599试验，878例患者随机分成两组，分别接受紫杉醇联合卡铂化疗和紫杉醇联合卡铂及贝伐珠单抗治疗，结果贝伐珠单抗改善了总生存时间（OS）（10.2 vs 12.5个月）,PFS（4.5 vs 6.4个月）和有效率（RR），同时有学者对该研究进一步分析了血管生成因子的基因多态性为贝伐珠单抗（Bavituximab）治疗获益的生物学标志，IL-8，VEGF，ICAM-1的单核苷酸多态性是产生贝伐珠单抗为基础治疗有效性的3个方面[20-21]。
4总结
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展迅速，许多新药在研及进入临床试验并逐渐应用于临床，治疗也进入分子和个体化时代，然而肿瘤发生、发展的过程复杂多样，各种机制之间存在交叉、影响，仍需要多学科大量的研究才能更深入认识，并为临床所用。
参考文献：
[1]Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.
[2]ynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl J Med 2004,350:2129-2139.
[3]Yarden Y.The EGFR family and its ligands in human cancer.Signalling mechanisms and therapeutic opportunities[J].Eur J Cancer,2001,37 (Suppl 4):S3-S8.
[4]Normanno N, De Luca A,Bianco C,Strizzi L,Mancino M,Maiello MR, et al.Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer[J].Gene,2006,366:2-16.
[5]Lee YJ, Shim HS, Kang YA, et al. Dose effect of cigarette smoking on frequency and spectrum of epidermal growth factor receptor gene mutations in Korean patients with nonsmall cell lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol ,2010, 136:1937-1944.
[6]Sequist LV.First-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutation: positive nonsmall cell lung cancer patients[J].J Thorac Oncol ,2008, 3 (6 Suppl 2):S143-S145.
[7]Mok T SD,Park K.Efficacy and safety of PF-00299804 (PF299),an oral, irreversible, pan-human epidermal growth factor receptor(pan-HER)tyrosine kinase inhibitor(TKI),as first-line treatment of selected patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].J Clin Oncol,2010,28 (15s) :(suppl; abstract 7537).
[8]Pao W,Miller VA,Politi KA,et al.Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitini-b or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain[J].PLoSMed,2005,2(3):e73.
[9]Sequist LV,Waltman BA,Dias-Santagata D,et al.Genotypic and histological evolution of l-ung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors[J].Sci Transl Med, 2011,3:75ra26.
[10]Engelman JA,Zejnullahu K,Mitsudomi T,et al.MET amplification leads to gefitinib resist-ance in lung cancer by activating ERBB3 signaling[J].Science ,2007,316:1039-1043.
[11]Guix M, Faber AC, Wang SE,et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in cancer cells is mediated by loss of IGF-binding proteins[J].J Clin Invest,2008,118:2609-2619.
[12]張杰.肺癌治疗靶向基因研究进展及临床分子病理检测[J].上海交通大学学报（医学版）,2013,33(10):1315-1322.
[13]Soda M, Choi YL, Enomoto M,et al.Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer[J].Nature ,2007,448:561-566.
[14]Soda M,Takada S,Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALKpositive lung cancer[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2008,105:193-197.
[15]Sanja Dacic.Molecular Testing of Lung Carcinomas[J].Pathology Case Reviews,2014,19(1):36-39.
[16]Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-
small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2010,363(18):1693-1703.
[17]Christensen JG,Zou HY,Arango ME,et al.Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066,a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met,in experimental models of a-naplastic large-cell lymphoma[J].Mol Cancer Ther,2007,6(12 Pt 1):3314-3322.
[18]Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers[J]. J Clin Oncol ,2012,30:863-870.
[19]G. J. Riely, T. L.Evans,R.Salgia, et al. Results of A Global Phase II Study with Crizotinib in Advanced ALK-positive Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)[J].Journal of Thoracic Oncology,2012,7(9):S204.
[20]Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective
analysis[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(11): 1004-1012.
[21]Arman Hasani, Natasha B. Leighl.Targeting Vascular Endothelial Growth Factor in Lung
Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology,2010;5(12):S484-486.下载本文
