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2_氨基_5_2_氯吡啶_4_基_1_3_4_噻二唑衍生物的合成及生物活性

2025-10-02 15:00:36 责编:小OO

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2-氨基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑

衍生物的合成及生物活性

车超　毛淑芬　覃兆海3

(中国农业大学应用化学学院　北京100094)

关键词　氯吡啶,噻二唑,酰胺,合成,生物活性

中图分类号:O 621.3;O 626　　　　　文献标识码:A 　　　　　文章编号:100020518(2002)0820795203

2001211226收稿,2002203206修回

通讯联系人:覃兆海,男,19年生,博士,教授,博士生导师;E 2m ail :qinzhaohai @263.net ;研究方向:有机合成及新农药

杂环化合物在生物活性化合物中占据着重要地位。其中1,3,42噻二唑衍生物、吡啶衍生物等因其

具有良好的除草、杀菌、驱虫、植物生长调节[1～3]、以及诱导植物抗病机能[4]多种生物活性,受到广泛关注,近年来,也得到了很大的发展。另外,酰胺作为致毒基存在于许多生物活性物质中,特别在除草剂中具有重要地位[5,6]。为寻找新型高生物活性化合物,本文依据活性基团拼接原理,将吡啶、1,3,42噻二唑和酰胺三类致毒基团拼联于同一分子中,合成了22[N 2(12甲氧羰基)乙基2N 2酰基]氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑类化合物(8)。合成路线如下:

COOH

(1)

O COOH (2)

C l

COOH

(3)

C l COC l

(4)

C l CON HN HC S

N H 2(5)

C l

N N S

N H 2

(6)f

C l N N

S N HC O R

(7)

C l Β’Β

ΑN N S

CHCOOCH 3

CH 3

c CR O

(8)

R eagent and yield :a .H 2O 2,N a 2WO 4,90%;b .POC l 3,PC l 5,70%;c .SOC l 2,To luene ,90%;d .N H 2N HC (S )N H 2,Pyridine ,70%;e .concd .H 2SO 4,92%;f .TH F ,RC (O )C l ,E t 3N ,95%;

g .N aH ,1,42D i oxane ,M ethyl Α

2bromop rop i onate ,50%Yanagi m o to 熔点测定仪(温度计未较正);B ruker A vance D PX 300超导核磁共振仪(TM S 作内标,

CDC l 3作溶剂);ST 22型元素分析仪(意大利Carloerba 公司).所用试剂均为分析纯。

22氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑(6)的合成:将012m o l 氨基硫脲溶于100mL 吡啶,在0℃

下缓慢滴加012m o l 22氯异烟酰氯。在0℃搅拌反应2h 后,将混合物倒入150mL 水中,在0℃下静置1h 后,过滤水洗,得22氯异烟酰氨基硫脲(5)。在冰浴冷却下,将011m o l (5)分批加到50mL 浓硫酸中,搅拌反应5h 后,缓慢倒入250g 碎冰中,滤除不溶物,用浓氨水调节滤液pH 至8,析出大量固体,待沉淀完全后过滤,收集固体并用乙腈重结晶,得到22氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑(6)2415g 。熔点234～235℃。产率92%。

22酰胺252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑(7)的合成:将0102m o l (6)溶于100mL 无水四氢呋喃

第19卷第8期

应用化学

V o l .19N o.82002年8月

　　　　　CH I N ESE JOU RNAL O F A PPL IED CH E M ISTR Y 　　　　　

A ug .2002

22[N2(12甲氧羰基)乙基2N2酰基]氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑(8)的合成:将0101m o l 7a～7g溶于100mL无水1,42二氧六环,加01015m o l氢化钠,回流反应5h。稍冷后加入0103m o l Α2嗅代丙酸甲酯,回流反应24h。反应混合物冷至室温后,滤除不溶物,将滤液蒸除溶剂,残留固体溶于少量乙酸乙酯,上硅胶柱层析(洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=4∶1),在石油醚中结晶,得8a～8g。

化合物8a～8g的熔点、收率、元素分析和1H NM R数据见表1和表2。

表1　化合物8a～8g的收率、熔点和元素分析结果

Table1　Y ield,m elti ng po i n t and ele m en t al analysis of8a～8g

Compound R Yield %mp ℃

E lem ental analysis(calcd.) %

C H N

8a M ethyl47143～14446.22(45.82)3.95(3.84)16.09(16.44)

8b Phenyl56191～19253.39(53.67)3.68(3.75)14.07(13.91)

8c E thyl49127～12947.11(47.39)4.23(4.26)15.55(15.79)

8d iso2P ropyl5496～9748.45(48.85)4.59(4.65)15.03(15.19)

8e Benzyl63107～10954.37(54.74)4.03(4.11)13.33(13.44)

8f n2Butyl4284～8650.13(50.19)5.01(5.00)14.51(14.63)

8gΑ2Furanyl37163～148.47(48.92)3.28(3.34)13.76(14.26)

表2　化合物8a～8g的核磁共振氢谱数据(溶剂:CDCl3)

Table2　1H N M R dat a of co m pounds8a～8g(i n CDCl3)

Compd.Α2HΒ’2HΒ2H a2H b2H c2H R—H 8a8.52(dd,1H)7.78(dd,1H)7.60(dd,1H)3.78(s,3H)5.80(q,1H)1.88(d,3H)2.35(s,3H)

8b8.54(dd,1H)7.81(dd,1H)7.63(dd,1H)3.78(s,3H)5.84(q,1H)1.96(d,3H)8.31(m,2H),7.45～7.51(m,3H) 8c8.52(dd,1H)7.77(dd,1H)7.59(dd,1H)3.78(s,1H)5.75(q,1H)1.(d,3H)2.62(q,2H),1.22(t,3H)

8d8.52(dd,1H)7.77(dd,1H)7.59(dd,1H)3.77(s,1H)5.69(q,1H)1.90(d,3H)2.77(m,1H),1.23(d,6H)

8e8.50(dd,1H)7.75(dd,1H)7.56(dd,1H)3.73(s,1H)5.69(q,1H)1.87(d,3H)7.24～7.33(m,5H),3.(s,2H) 8f8.52(dd,1H)7.77(dd,1H)7.55(dd,1H)3.77(s,1H)5.76(q,1H)1.88(d,3H)2.58(t,2H),1.65～1.72(m,2H),

1.34～1.42(m,2H),0.93(t,3H)

8g8.54(dd,1H)7.80(dd,1H)7.(dd,1H)3.78(s,1H)5.79(q,1H)1.93(d,3H)7.62(dd,1H),7.31(dd,1H),

6.55(dd,1H)

　　生物活性测定:将供试药剂溶于丙酮,然后用210×10-4g mL so rpo rl2144乳化剂稀释成510×10-4g mL药液。取药液1mL,注入培养基内,然后加入9mL PSA培养基,制成最终浓度为510×10-5g mL含药板。将培养好的供试葡萄白腐病菌用打孔器取直径5mm菌饼,置于含药平板内,每皿3块呈等边三角形摆放。以不加药剂做空白对照。将各处理样品于(24±1)℃培养箱内培养48h后,计算各处理菌丝扩展直径,并与对照相比较,计算相对抑制百分率。

按黄瓜子叶生根试验法[7],通过检测对子叶不定根形成的促进作用,考察化合物的类生长素活性。药液浓度为110×10-5g mL。以黄瓜子叶生根促进百分率为活性指标,结果见表3。

表3　化合物8a～8g的生物活性

Table3　B ioactiv ity of co m pounds8a～8g

Compound8a8b8c8d8e8f8g

Inh ibiti on rate to Con iothy rium d ip lod iella(Speg.)Sace %46.261.561.515.461.561.561.5

P romo ti on rate fo r cucum ber co tyledon roo t fo r m ati on %86.99.799.182.9-39.05.69.7 697应用化学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第19卷　

结果与讨论

以异烟酸为起始原料,通过氧化[8]和氯代[9],制得22氯异烟酸。其中氧化步骤生成N 2氧代异烟酸,活化吡啶环,使得氯代反应容易进行。参照M affi 的方法[10],从22氯异烟酰氨基硫脲关环制得关键中间体22氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑(6)。

原设想中间体(6)可直接和Α2溴代丙酸甲酯进行亲核取代反应,但是由于氯代吡啶和噻二唑环的拉电子效应,使得氨基表现出相当弱的碱性和亲核性,未发生亲核取代反应。最终采用先酰化氨基,利用氨基的酸性,通过氢化钠处理产生氮负离子,再与Α2溴代丙酸甲酯进行亲核取代反应,得到8a ～8g 。

吡啶环上3个质子构成ABC 系统,但得到的1H NM R 谱图比较简单,为三组四重峰。分别为Β’质子受Β质子间位偶合和Α质子对位偶合产生的四重峰;Α质子受Β质子的邻位偶合、Β’质子的对位偶合产生的四重峰以及Β质子受Β’质子间位偶合和Α质子邻位偶合产生的四重峰。

初步生物活性试验表明,化合物(8)对葡萄白腐病菌有一定抑制活性,8b 、8c 、8e 、8f 、8g 在510×10-4

g mL 剂量下对葡萄白腐病的平均抑制率达6115%。8a 、

8c 、8d 在110×10-5

g mL 剂量下对黄瓜

生根促进率分别为8619%、9911%、8219%。这几个化合物所连的取代基为低级脂肪基,而连有芳香基的化合物8b 、8e 、8g 的活性却很低,8e 甚至表现出生根的抑制作用。可见,该类化合物中R 的结构与黄瓜生根促进活性密切相关,其结构活性关系还有待进一步深入研究。

参　考　文　献

　1　Sato J ,Fukuda K ,Ito K .JP 03287585[P ],1991

　2　Saw hney S N ,Gup ta A ,Shar m a P K .Ind ian J H eterocy cl Che m [J ],1991,1(1):8　3　M oo r m ann A E ,Becker D P ,F lynn D L ,et al .PCT Int A pp lWO 95297[P ],1994　4　Seidel P .rch P hy top athol P lant P rot [J ],1995,29(60):491　5　E icken K ,R ch r W ,Goetz N ,et al .Ger O ffen 2843869[P ],1978

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　9　T akanobu I ,H aruo O .E isei S h ikenjo H o

δK ohu [J ],1956,74:115　10　M affii G E ,T esta R R .I l F ar m aco E d S ci [J ],1958,13:187

Syn thesis and B ioactiv ity of 2-Am i no -5[(2-chloropyr id )-4-yl ]-1,3,4-th i ad i azole D er iva tives

CH E Chao ,M AO Shu 2Fen ,Q I N Zhao 2H ai

(Colleg e of A pp lied Che m istry ,Ch ina A g ricu ltu ra l U n iversity ,B eij ing 100094)

Abstract 　B y com b in ing 22ch lo rop yridine ,1,3,42th iadiazo le and acylam ide ,th ree toxopho ric m o ieties

seven 22[N 2(12m ethoxycarbonyl )ethyl 2N 2acyl ]am ino 252[(22ch lo ropyrid )242yl ]21,3,42th iadiazo les (8)w ere syn thesized in seven step s .

T he p reli m inary b i o logical activity tests show that the title

com pounds reveal a certain p lan t grow th regu lating effect as w ell as fungicidal activity .Keywords 　ch lo rop yridine ,th iadiazo le ,acylam ide ,syn thesis ,b i oactivity

97　第8期车超等:22氨基252(22氯吡啶242基)21,3,42噻二唑衍生物的合成及生物活性　　下载本文

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