药物代谢（drug metabolizing） 又称：生物转化（biotransformation）定义 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。

作用1与药理作用密切相关：临床意义2药物从机体的排出：代谢产物的极性增加，有利于从机体排出

药物代谢的临床意义1使药物失去活性:磺胺类药物    乙酰化      代谢物（无活性）2使药物降低活性:氯丙嗪    去甲氯丙嗪（活性下降）3使药物活性增强: 非那西丁→对乙酰氨基酚4使药理作用: 左旋多巴   酶解脱羧    多巴胺5产生毒性代谢物:异烟肼→乙酰肼（肝损害） 

第二节 药物代谢酶及其组织分布 

药物代谢主要发生在肝脏或其他组织的内质网。 在体外匀浆组织中，滑面内质网可形成许多碎片，称为微粒体（microsomes   

微粒体酶  主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。

一氧化酶及其组织分布 一）细胞色素P450（cytochrome P450, CYP），又称混合功能氧化酶或单加氧酶，在外源性化合物的生物转化中十分重要。 CYP酶系存在于肝脏、肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织。 主要参与代谢的亚型：CYP3A4、2D6、2C9、2C19和2E1。（二）黄素单加氧酶（FMO）是重要的肝内药物和化学异物代谢酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。成人肝脏中表达量最高的为FMO3和FMO5；成人肾脏和肺中表达量最高的为FMO1和FMO2；胎儿肝脏中主要以FMO1和FMO5为主。三）单胺氧化酶（MAO）是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。在脑内， MAO-A主要存在于肾上腺素能神经元内，而MAO-B主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中。

二还原酶及其组织分布 ：针对羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。 还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一种是CYP酶参与的还原反应。 能进行还原反应的酶系：乙醇脱氢酶、醛、酮还原酶、羰基还原酶、醌还原酶、CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。大量分布于肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑。

三、水解酶及其组织分布 水解反应主要是将含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。（一）环氧水解酶 二）酯键水解酶

四、转移酶及其组织分布 一）葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 易催化含羧酸或酚羟基的药物  UGT1、UGT2、UGT3和UGT8 在肝脏中的活性最高二）甲基化转移酶 ：儿茶酚-0-甲基化转移酶  巯嘌呤甲基转移酶 ：N-甲基化转移酶

三）磺基（硫酸基）转移酶 (SULT)： SULT1:   肝脏高表达、催化酚类物质， SULT2：肾上腺皮质、肝脏及肾脏、催化类固醇 

四）N-乙酰化转移酶(NAT)  催化含氮物质  NAT1、NAT2和NATP  特异性三维结构

五）谷胱甘肽-S-转移酶(GST) 球状二聚体蛋白   与亲电子疏水物质结合   在胎盘和肝脏高表达

第三节 药物代谢反应的类型

代谢途径：第Ⅰ相反应   引入极性官能团的反应   脂溶性药物  氧化、还原、水解  引入极性基团水溶性增加

第Ⅱ相反应   结合反应  体内物质 + 极性基团（药物、代谢产物）   结合物

2，氧化反应1.细胞色素P450系统催化原理：2.氧化类型  侧链烷基的氧化 醛(酮）基的氧化  氮原子的氧化  硫原子的氧化   连接在杂原子上烷基的氧化       

二还原反应：主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应

三水解反应：主要将含有酯、酰胺、酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环

四、结合反应 结合反应是药物在体内的灭活过程，又称之为“解毒反应” 1葡萄糖醛酸（GA)结合2硫酸结合3谷胱甘肽结合4乙酰化5甲基结合

首过效应与肝提取率 肝提取率（extraction ratio，ER）：药物通过肝脏从门脉血清除的分数。取值0-1。  肝清除率（CLh）：指单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值。 CLh=Q ·ER  Q代表肝血流量 

第四节 影响药物代谢的因素一、生理因素 一）种属 对于同一种药物，在不同物种间的代谢存在种属差异。二）个体差异和种族差异人群中药物代谢个体差异明显的主要原因：遗传背景不同。 遗传多态性：一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，其代谢药物的能力明显不同。三）年龄 四）性别 主要受激素的控制五）妊娠妊娠期雌性体内激素平衡发生巨大变化，血浆容积增加，蛋白结合发生改变，孕妇机体的代谢能力也发生相应变化，因此药物的清除率会发生变化。 六）疾病肝、肾、内分泌疾病。二、剂型因素 一）给药途径 首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。二）剂量：机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。三）剂型四）手性药物

不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，主要原因是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体显示出明显的代谢差异。药物代谢的速度和蛋白结合的程度在不同的异构体之间是不一致的。

五）药物的相互作用 酶抑制（inhibition）作用：抑制自身或其他药物代谢现象。能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂。 酶诱导（induction）作用：促进自身或其他药物代谢的现象。能使代谢加快的物质叫做酶诱导剂。 注意①药物对代谢酶的促进或抑制作用一般发生在合并用药或重复给药后；②有的药物对某药物来说是诱导剂，对另一药物却可能是抑制剂；③有的药物是自身的酶诱导剂。1.酶抑制作用 两种形式：（1）不可逆抑2）可逆抑制临床常见的代谢抑制剂：氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西米替丁、保泰松、乙酰苯胺等。 2.酶诱导作用  酶诱导的结果是促进代谢，降低大多数药物的药理作用。对于一些通过代谢产生活性的前体药物，由于酶诱导，使药理作用加快、加强或产生毒性； 酶诱导剂不仅可以促进其他药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，因此连续应用这类酶诱导剂药物时，可导致其临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。三、其他因素（一）食物 1.糖、蛋白质和脂肪的影响 蛋白质缺乏，P450酶的活性下降。2.微量元素的影响 食物中长期缺乏钙、磷、锌时，可使P450酶代谢能力下降。 3.维生素的影响 维生素缺乏时，影响内质网的结构，使P450酶的作用受到影响。二）环境  环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等。

第六节药物代谢在新药研发中的作用

一、前体药物类制剂的设计 前体药物(prodrug): 前体药物  代谢   活性成分   产生疗效

前体药物类制剂的设计 药物代谢饱和现象和制剂设计药酶抑制剂与制剂设计 原理：利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一种药物的代谢，提高疗效或延长作用时间。药酶抑制剂与制剂设计 药物代谢和剂型改革：有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度

1.药物代谢的概念。 

2.药物代谢的临床意义。 

3.I相反应 

4.II相反应。 

5.酶抑制作用。 

6.酶诱导作用。 

7.如何利用药物代谢的规律来指导药物及其制剂设计。 

8.从药物代谢的观点阐述生物药剂学在药物制剂中的作用。

第六章  药物排泄

药物排泄：体内药物以原形或代谢物形式通过排泄器官排出体外的过程。 

药物排泄与药物效应：排泄速度快时，浓度过低，将出现疗效低甚至无药效问题；排泄速度慢时，浓度过高,有药物中毒的危险。   排泄途径：肾脏排泄  胆汁排泄 唾液排泄  乳汁分泌   肺排泄  汗液排泄

第一节   药物的肾排泄 肾脏是主要的排泄器官，完成排泄的基本单位为肾单位。  药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收 一. 肾小球的滤过 特点：1通透性高（6~10nm小孔）2 膜孔扩散3分子量小的物质可滤过4负电荷物质滤过较少 血浆蛋白结合的药物一般不被滤过  通透性增高可引起蛋白尿

二）肾小球滤过率（GFR）  概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 影响因素：肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性。  测定方法：菊粉的肾清除率 （经肾排泄时无肾小管重吸收和肾小管分泌）

用菊粉的肾清除率作为肾小球滤过率的客观指标 GFR   成年男性 125ml/min  成年女性比男性低10%左右（性别差异）

肾清除率（renal clearance, CLr） “肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去；或单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。

肾小球滤过与肾清除率之间的关系 若某药物只有肾小球滤过，所有滤过的物质均随尿排出，则该药的肾清除率应等于其肾小球滤过率。 若某药物肾清除率低于菊粉的清除率（尿素，78ml/min），表示该物质从肾小球滤过后有一部分被肾小管重吸收。若某药物肾清除率高于菊粉的清除率（肌酐，175ml/min），表示该物质除由肾小球滤过外，还有一部通过肾小管分泌排泄。  若肾清除率为零（譬如葡萄糖），肾小球完全滤过后又被肾小管完全重吸收。

三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响  肾血流量增加时，肾小球滤过率将随之增加。 在一般的血压变化范围内（80~180mmHg）时，肾主要依靠自身调节来保持血流量的相对稳定，以维持正常的泌尿功能。

二、药物血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响  只有未结合的药物才可以从肾小球滤过。

二、肾小管的重吸收 指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分或全部输送回到血液的过程。  人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L，但尿量约1.5L，滤过的原尿绝大部分（99％)被重吸收。 肾小管重吸收方式 主动重吸收维生素、电解质、糖及氨基酸      被动重吸收 外源性物质（药物）

葡萄糖：近端小管重吸收。Na+/葡萄糖协同转运器   （SGLT)、葡萄糖转运器（GLUT)。  氨基酸：中性、碱性、酸性氨基酸转运器。   多肽：小肽转运体（PepT)。  水： 80-90%在近曲小管被动重吸收。  外源性药物：远曲小管被动重吸收，与药物的脂溶性、尿量和尿的pH有关。 

影响药物重吸收的因素 1药物的脂溶性 脂溶性大有利于重吸收。大多数药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。2尿的pH 4.5~8.0非解离，重吸收 碱化尿液，加速酸性药物的排泄  酸化尿液，加速碱性药物的排泄  巴比妥中毒：

 服NaHCO3  尿pH  解离度 排泄 3尿量 重吸收是被动转运 尿量   药浓  重吸收  药物中毒，服利尿药。

三.肾小管的主动分泌 药物  主动转运  分泌排泄  尿 特点：逆浓度梯度，需载体和能量，有 饱和和竞争现象

血浆蛋白结合率影响肾小球过滤，不影响分泌：游离型    结合型  阴离子（有机酸）分泌机制：对氨基马尿酸（PAH） 

阳离子（有机碱）分泌机制：有机胺类   药物转运体在药物肾脏排泄中的作用

第二节  药物的胆汁排泄

胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径。  机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及它们的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。  胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。

胆汁排泄的过程：药物  血液  肝  胆汁  十二指肠  排泄 

胆汁排泄的机制： 被动转运 ：甘露醇、蔗糖、菊粉等  主动分泌：许多药物及其代谢

 影响药物胆汁排泄的因素1.药物的理化性质（1）极性：极性大的药物易于从胆汁排泄。（2）药物的分子量：药物及其代谢物的胆汁排泄对分子量要求非常严格。下限阈值：人：300 上限阈值：5000  分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。

2.生理因素种属差异、性别、年龄、胆汁流量、药物生物转化过程等。 3.排泄机制的影响 肝脏中表达很多特异性的转运体。 药物的胆汁排泄大多为主动转运，因此影响主动转运的因素都会影响药物的胆汁排泄。

肠肝循环（enterohepatic cycle） 一）概念 肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。 典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。 二）药物的双峰现象

三）肠肝循环的意义 1. 对药效及毒性的影响 肠肝循环能增加药物在体内的存留时间，保证药物在作用部位有较高的浓度，对维持有效血药浓度，提高疗效有一定临床意义。 肠肝循环可使药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。 临床应用这类药物时，应对其进行血药浓度监测，必要时可应用考来烯胺等药物人为中止肠肝循环。

2. 对给药间隔及合并用药的影响 具有肠肝循环的药物给药剂量和给药时间间隔上均与无肠肝循环的药物不同，特别是具备多次肠肝循环的药物，应适当延长给药间隔，防止药物过量服用。 合并用药时也应考虑肠肝循环因素

3. 对前药设计的意义  胆酸衍生物的前药  葡萄糖醛酸-药物结合物   靶向肠肝循环中胆盐再吸收相关载体

第三节 药物其他途径排泄 一、药物从乳汁排泄  大多数药物能从乳汁排泄，并在乳汁中检出药物浓度，一般从乳汁中排泄的总量低于2%。  某些药物在乳汁中排泄量较大：红霉素、地西泮、巴  比妥盐等。

影响乳汁排泄的因素1药物的浓度梯度   血浆中游离药浓度，转运 2药物的脂溶性  高脂溶性药物，转运 3血浆与乳汁pH      

人乳pH 6.8~7.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度  血浓4分子量  分子量，转运 

二、药物从唾液排泄 药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运，影响因素包括：药物的脂溶性、pKa、蛋白结合率、唾液pH等。 唾液中药物浓度一般低于血药浓度，但是可以利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相对稳定的规律，以唾液代替血浆样品，进行药物动力学研究。

三、药物从肺排泄 分子量较小，沸点较低的物质可随肺呼气排出，其排泄量视肺活量及吸入量而异。 

四、药物从汗腺和毛发排泄  主要依赖于分子型的被动扩散。 

第四节 影响药物排泄的因素

一，生理因素 一）血流量 当肾脏血流量增加，经肾排泄药物量随之增加。 二）胆汁流量  胆汁流量增加，经胆汁排泄药物量随之增加。 影响胆汁流量的因素：活动、饮食的质和量以及饮水量。 三）其他（年龄、种族、性别等）

二，药物及其剂型因素一）药物理化性质1. 分子量 <300的药物：肾脏排泄； 300~500：肾脏也、胆汁排泄；>500的药物：胆汁排泄。 超过5000的大分子：胆汁排泄量极少2. 水溶性/脂溶性 水溶性大的药物易于排泄。 3. 药物的pKa和解离状态 弱酸性药物，pH升高，解离程度增加，重吸收减少，肾清除率增加； 弱碱性药物，pH升高，解离程度减少，重吸收增加，肾清除率减少。二）药物血浆蛋白结合率 结合率影响肾小球滤过消除， 但经主动分泌机制排泄的药物量受其影响较小。三）药物体内代谢过程及代谢产物的性质  葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合物极性增加，有利于从尿或胆汁排出， 但甲基化和乙酰化结合的极性下降，不利于排泄。 四）药物制剂因素1不同剂型和给药途径（1）剂型（2）给药途径 如口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度上被运至肝脏，经胆汁排泄途径而排出体外2，制剂中不同药用辅料或赋形剂三，疾病因素一）肾脏疾病二）肝脏疾病 四，药物相互作用一）对血浆蛋白结合的影响 影响游离型药物浓度，进而影响排泄速度。二）对肾脏排泄的影响1. 影响药物的肾小球滤过2. 影响药物在肾小管的主动分泌3. 药物竞争性结合重吸收位点4. 尿液的pH或尿量变化导致解离型药物 排泄量的变化三）对胆汁排泄的影响1. 影响胆汁流量2. 竞争性的和载体蛋白结合3. 改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达 4. 影响肠道中相关细菌中酶的活性

1.药物排泄的概念和意义。

2.药物的肾排泄过程以及肾小球滤过率、肾清除率的概念和意义。

3.药物的胆汁排泄过程。 

4.肠肝循环的概念和对药物排泄的影响。

第七章药物动力学

药物动力学（Pharmacokinetics）：是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内，其吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion），即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时”变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药动学的基本任务。

药物动力学模型  生理学模型  隔室模型  PK－PD模型

生理模型的概念 生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。

隔室模型的概念  隔室模型又称房室模型，是把药物体内分布与消除速率相似的部分（注意：与解剖位置、生理功能无关）用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。隔室模型的分类 单隔室模型 双隔室模型 三隔室模型

PK－PD模型的概念 药动学药效学结合模型是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。

一级速度过程  系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。可较好地反映常用剂量下药物体内ADME过程的速度规律。它具有以下特点：1. 半衰期与剂量无关；  2. 一次给药的药时曲线下面积与剂量成正比；  3. 一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。零级速度过程 系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢、静脉滴注给药以及控释制剂中药物的零级释放。它具有以下特点 1. 半衰期随剂量增加而延长 2. 药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。          

受酶活力速度过程   当药物以主动转运或易化扩散方式进行转运，或者降解受酶活力者，当其达到一定浓度的，会出现饱和现象，此时转运速率恒定，再增加药量转运速率仍不变，其半衰期与剂量有关，血药浓度－时间曲线下面积与剂量不成正比，表现出非线性动力学的特征。

药物动力学参数  其中k为速率常数，速率常数越大，过程进行得越快。常见的速率常数如下：ka：吸收速率常数；k：总消除速率常数；ke：肾排泄速率常数；k12：双室模型中，药物从室向周边室转运的速率常数；k21：双室模型中，药物从周边室向室转运的速率常数；k10：双室模型中，药物从室消除的一级消除速率常数。 kb为生物转化速率常数。

生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t1/2表示，生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。

表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。V不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是“表观”的。

对于某一具体药物来说，V通常是定值，V的大小能够表示该药物的分布特性。 V＜体液容量：说明该药物仅分布于血液中；

V＝体液总量：说明该药物在体液分布均匀；  V＞体液总量：说明该药物多被机体的器官、组织所摄取。  清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积，清除率常用“Cl”表示。

Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和。 达峰浓度是指用药后所能达到的最高药物浓度；达峰时间为达到峰浓度所需要的时间。

给药后，以血浆药物浓度（简称血药浓度）为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度－时间曲线，其与坐标轴之间围成的面积称为血药浓度－时间曲线下面积（area under the curve, AUC）。AUC表示一次用药后吸收的总量，以AUC比较药物的吸收程度比单用若干个血药浓度点更合理，更科学。

1.药物动力学的意义与研究内容。

2.药物动力学有哪些数学模型，常用的模型是什么？

3.药物转运的速度过程有哪几种类型，各有什么特点？

第四章 药物的分布

药物的分布（distribution)：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。

药物吸收 血液脏器、组织 疗效 （与靶器官结合）毒副作用( 非特异性结合)

一、组织分布与药效 药物向组织、器官的分布： 分布影响药物作用的起效时间、持续时间、作用强度

药效 起效快慢： 药物理化性质；组织器官部位的血管通透性。  组织器官的血液灌流速度；

持续长短： 药物和组织器官的亲和力；肝脏代谢速度；肾、胆汁的排泄速度。

二、组织分布与化学结  药物化学结构略有变化，药物的分布和作用时间可能会显著不同。 例如：硫喷妥较戊巴比妥，对脂肪亲和力大，易透过血-脑脊液屏障，故作用迅速且短暂。 

三，组织分布与蓄积  Accumulation :反复用药，组织中药物浓度逐渐增加 产生原因：药物对某些组织有特殊亲和性 药物从组织解脱入血速度比进入组织速度慢  意义：药物贮存和药物中毒

四、表观分布容积1.概念 表观分布容积（V）:假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。单位为L或L/kg，通常用下式表示：2.意义  特征性参数，评价药物的分布程度 药物在各组织中均匀分布时，V ≈V实

药物主要与血浆蛋白结合时， V < V实 药物主要与组织结合时， V > V实  V无生理学意义  限度（0.041～20 L/kg）

3. 体液容积的估算  伊文思蓝或吲哚花青绿等高分子物质静注给药后基本上仅分布在血浆中，故可用它们来估算血浆容积。

溴或氯等离子能很快分布到细胞外液但很难通过细胞膜，故可用它们来估算细胞外液。  重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，可估算总体液容积。

第二节  影响分布的因素

一、血液循环与血管通透性的影响 1.血液循环：影响药物分布的速度和量  血流快速平衡器官 ： 脑、肝 、肾、心  血流中等速度平衡器官：   肌肉、皮肤  血流慢速平衡器官： 脂肪组织、结缔组织

2.血管通透性  被动扩散：大部分药物  微孔途径：小分子水性药物（分子量200~800) 

二、药物与血浆蛋白结合的能力 血浆蛋白： 白蛋白 1-酸性糖蛋白：脂蛋白    药物+ 血浆蛋白  药物-蛋白复合物

(一) 蛋白结合与体内分布K:平衡时的结合常数 K值越大，药物与蛋白的结合能力越强； 结合是可逆过程，有饱和现象；可改变药物分布，引发安全问题。 (二) 蛋白结合与药效 蛋白结合的生理意义：贮存方式 维持药效 降低毒性  血浆游离药物浓度和药物疗效相关 不完全是血浆蛋白结合率变化所致(三) 影响蛋白结合的因素1、物种差异  各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同，所以外推要注意。2、性别差异例：激素类药物、水杨酸、磺胺等 3、生理和病理状态 例：年龄；肝、肾功能不全等的影响 (四) 蛋白结合率的测定方法 1、平衡透析法2、超滤法 3、超速离心法 4、凝胶过滤法  5、光谱法

三、药物的理化性质的影响

四、药物与组织的亲和力 不同组织对药物亲和力不同也是影响其体内分布的一个重要原因。药物与组织结合是可逆的。 组织结合高的药物，有时会造成药物消除缓慢。

五、药物相互作用的影响  > 80%，高结合率    50%，中度结合率   < 20%，低度结合率 

 竞争结合作用对表观分布容积小，结合率高的药物影响大，此类药物有：甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林以及甲氨蝶呤等

第三节   淋巴系统转运

淋巴循环慢，药物转运少1、病灶在淋巴系统（脂质体、微球...）2、避免首过效应  3、通透性高 大分子依赖淋巴系统转运

一、淋巴循环与淋巴管的构造  淋巴液的成分接近血浆，但蛋白质较少；淋巴管壁通透性比毛细血管高；

淋巴管中有瓣膜，能防止淋巴液倒流，以保证药物从组织间隙流向淋巴管，最后进入静脉的单向流动；淋巴结：免疫作用；也是癌症转移的主要通道。

二、从血液向淋巴液的转运  限速因素：孔径较小的毛细血管壁  转运速度：肝> 肠>颈部 >皮肤 >肌肉  大分子的转运，可用淋巴液的药物浓度/血浆药物浓度的比值R来表示： R=CL/CP=PS/(L+PS)   L为淋巴流量，PS为血浆药物清除率

三、从组织液向淋巴液的转运  主要取决于物质的性质：   分子量>5000经淋巴管转运  分子量<5000经血液转运  脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载剂 

四、从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时： 大部分进入血液，2%进入淋巴液 大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主

第四节 脑内分布

血脑屏障(blood-brain barrier) 脑毛细血管内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成连续性无膜孔的毛细血管壁。 这种较厚的脂质屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。

血脑屏障(BBB)的组成

1、血液-脑组织屏障

2、血液-脑脊液屏障

3、脑脊液-脑组织屏障

二、脑脊液(CSF

• CSF由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。

• CSF中蛋白质含量比血浆少，其他成分差别不大。 

•成人脑脊液总量约为120ml左右，起着保护、缓冲与维持颅内压的作用，并与脑组织的新陈代谢有关。

三、从血液向中枢神经系统转运

转运机制：被动转运为主；葡萄糖、氨基酸或特定的离子是通过主动转运进入脑内的。

影响因素：

1脂溶性（决定性因素）

2解离状态：非解离型分子易透过细胞类脂膜；

3血浆蛋白结合程度；

4脑部病变：脑部感染时，膜通透性变大；

5多种机制介导的物质跨血脑屏障转运。 

四、提高药物脑内分布的策略

1.对药物结构进行改造：引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性。

2.药物直接给药：开颅手术，鞘内给药。

3.暂时破坏血脑屏障：颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。

4.利用血脑屏障跨细胞途径：利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体（如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等）和特异性受体（制成免疫脂质体或免疫纳米粒）。

5.通过鼻腔途径给药：使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。 

第五节  红细胞内分布

意义：红细胞常被用作生物膜药物转运模型，需了解其转运机制

转运机制：被动扩散、促进扩散、主动转运

体外药物的红细胞转运：与解离度和脂溶性有关

体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率 

第六节 胎儿体内分布

胎盘构造：

•胎盘由胎儿丛密绒毛膜和母体子宫的基蜕膜等构成。

•胎儿绒毛膜是一层胚胎性结缔组织，内含有脐血管的分支。

•母体基膜含有蜕膜细胞和子宫的血管。

胎儿的血液循环：   基本特点是没有肺循环而有胎儿血循环道，即卵圆孔，动脉导管和静脉导管。

影响药物通过胎盘的因素：

药物的理化性质 (被动扩散，分子量<600，非解离型的脂溶性药物易透过)；

药物的蛋白结合率 (仅游离药物能通过)；

用药时胎盘的功能状况 (妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘)；

药物在孕妇体内的分布特征 (孕妇患感染或其它疾病时，胎盘的通透性可能改变)。

    药物在胎儿内的分布与母体不同

第七节  脂肪组织分布 

体内脂肪起着药物的贮库作用，会影响药效的显现和调节作用时间的长短，尤其对高亲脂性的药物，如硫喷妥。

第八节  药物的体内分布与制剂设计

一、微粒给药系统在血液循环中的处置

1.在血液中分布，随血液进行全身循环。在此过程，微粒会与血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解

2.穿过细胞壁，在组织间隙积蓄

3.通过细胞的内化作用向细胞内转运

4.细胞核内转运

二、影响微粒给药系统体内分布的因素

一)细胞对微粒的作用

1、膜间作用  膜间转运：微粒和相邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用。        接触释放 ：微粒与细胞接触后，微粒中的药物释放并向细胞内转运。 

 膜间作用是微粒不被破坏，不进入细胞内的一种作用方式，对于不具吞噬能力的细胞摄取药物具重要意义。

2、吸附  指微粒吸附于细胞表面，受粒子大小、密度、 表面电荷以及温度等因素影响。

3、融合 脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相  而产生完全混合作用。

4、内吞  微粒被单核巨噬细胞吞噬入细胞内，再被溶 酶体消化、裂解释药。内吞是细胞对微粒作用的主要机制。

二）粒径对分布的影响

大于0.7μm的微粒：肺靶向分布  0.5~0.7μm的微粒：肝和脾靶向分布  小于0.2μm的微粒：减少吞噬作用 增加作用部位的分布   小于0.1μm的纳米粒：增加脑内转运 

三）电荷对分布的影响  微粒表面电荷影响其体内的分布与降解。 同性相斥异性相吸（白细胞表面通常带负电荷）

微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合    微粒表面负电势的绝对值越高，越容易被血小板附着。

四）降解作用   微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化作用可发生降解反应。如 胰蛋白酶，淀粉酶等

四、微粒给药系统的制剂设计

1．根据微粒粒径进行给药系统设计 较大微粒（12-44μm）：肺靶向分布  0.5-0.7μm的微粒：肝和脾靶向分布  小于0.2μm的微粒：减少吞噬作用， 增加作用部位的分布  小于0.1μm的纳米粒：增加脑内转运

2.  根据微粒分布特性进行给药系统设计  锑剂和砷剂: 脂质体包裹→治疗利什曼病  毒性↓疗效↑  阿霉素：脂质体包裹→化疗；毒性↓疗效↑   甾体和非甾体抗炎药：微球→低剂量，疗效好

3．对微粒进行结构修饰的给药系统设计  聚乙二醇（PEG）的修饰： 靶向头基的修饰

4．根据物理化学原理的微粒给药系统设计   ① 磁性微粒：磁粉与药物同时包裹 ② 热敏脂质体：是一种能在温热条件下释放药物的脂质体 ③ pH敏感靶向：利用肿瘤间质液pH值低 的特点

1.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？哪些组织摄取药物最快？

2.药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？

3.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？ 

4. 为什么应用“表观分布容积”这一名词？表观分布容积有何意义？

5.   药物蛋白结合率的轻微改变（如变化率 为1％），是否会显著影响药理作用强度？请举例。

6.   请举例说明为什么弱碱性药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？

第三章 非口服药物的吸收

第一节 注射给药

优点：药物起效快，药效可靠，生物利用度高，可以避开胃肠道影响。  缺点：注射疼痛，误用或使用不当时难以纠正 

适用范围：口服不吸收或肠道降解的药物；一些不能口服的病人，如昏迷或不能吞咽的患者。 

一、给药部位与吸收途径

注射方式：静脉、肌内、皮下、皮内、动脉、鞘内、腹腔内 

1.静脉注射（iv)

药物 → 血液循环 → 上腔静脉、下腔静脉 → 心脏（无肝首过效应） → 肺（肺首过效应：巨噬细胞吞噬、酶降解和排泄） → 动脉 → 作用部位 

无吸收过程，生物利用度为100%；  静注量 < 50 mL，否则静滴；  通常为溶液剂，也可为乳剂。

2.肌内注射（im） 

过程：经结缔组织扩散，再经毛细血管进入血液循环；  起效迅速(10-30 min)，仅次于静脉注射，影响吸收的因素较少，较安全,刺激性小；   无肝首过效应，吸收程度高，大多与静注相当；也有例外。    容量：2-5 mL    溶媒多为水，也可采用油

3、皮下（sc)与皮内（id)注射 

皮下：结缔组织→毛细血管→血液循环→全身作用   血管少、血流慢→局部用药（局麻药）或延长治疗作用（胰岛素）

注射容量：1-2 mL 

皮内：真皮层注射  皮内血管细、少，药物难吸收进入体循环：诊断、过敏试验  注射容量：0.1-0.2 mL 

4.其他部位注射 

●动脉注射（ia) ：靶向；危险性较大，很少应用

●鞘内注射：可克服血脑屏障，使药物向脑内分布

●腹腔内注射：以门静脉为主要吸收途径，受肝首过效应影响，多用于动物实验。 

二、影响注射（肌内、皮下注射）药物吸收的因素

1、生理因素

● 血流情况：血流丰富、流速快，吸收快    血流量：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌

●淋巴流速：水溶性大分子药物，油溶液 

●按摩、热敷、运动：加快吸收

2、药物理化性质 

●分子量：

●难溶性药及非水溶液：药物的溶解是限速过程

●蛋白结合：蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。

3、剂型因素

释药速率：水溶液 ＞ 水混悬液 ＞ 油溶液 ＞ O/W型

              乳剂 ＞ W/O型乳剂 ＞ 油混悬剂

（1）溶液型注射剂 

●水溶液：吸收快　

●混合溶媒：注射药物析出 → 吸收慢       

 （水－乙醇、丙二醇、甘油、PEG ）

●油溶液型：药物 → 从油相向组织液扩散 → 吸收慢

●注射剂pH：偏离生理pH时，注射药物析出，吸收慢  

●渗透压：高渗 → 外周组织液流向给药部位 → 吸收减慢； 低渗→溶剂从注射部位向周围转移→吸收加快

●高分子附加剂（CMC-Na）：粘度↑扩散↓吸收减慢

（2）混悬型注射剂 

●有溶出与扩散过程：吸收较慢

●粘度增加，溶出变慢，扩散变慢

●油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月 

（3）乳剂型注射剂 

●静脉注射：为O/W型，粒径约1µm，网状内皮系统吞噬，具有定向分布作用，如：肝、脾、肺等 

●肌内注射：主要通过淋巴系统转运（适用于淋巴转移的恶性肿瘤及淋巴造影）

长效注射剂：药物需首先从内相向外相转移，延缓了药物的释放，起到长效作用

（4）微粒型注射剂 

●微球、脂质体和纳米粒等 

●具有缓释、长效的作用

第二节 皮肤给药

优点： 

●避免肝脏首过作用和胃肠道的酶降解：

●避免对胃肠道的刺激性： 

●维持恒定的血药浓度，具有缓释长效作用。

●使用方便、安全，如有副作用，随时可中断给药。 

缺点：载药量小、起效较慢、个体差异大 

2、药物的经皮转运 

●药物 → 角质层 → 活性表皮 → 真皮、皮下组织 → 毛细血管 → 血循环 → 作用部位 

●角质层：主要渗透屏障。剥除角质层：

      脂溶性的正戊醇：23倍↑；水溶性的阿糖胞苷：1300倍↑ 

        （1）表皮途径

    角质细胞间隙扩散：含纤维蛋白和类脂，起重要作用 

    角质细胞膜扩散：

     细胞膜：致密交联的蛋白网状结构            药物难以扩散

     细胞内：角蛋白、丝蛋白紧密排列 

      （2）皮肤附属器途径：次要转运通道  （大分子、离子型药物）

二、影响药物经皮渗透的因素

1，生理因素   种族：黑人<亚洲人<白种人  年龄：婴儿渗透性高，老人低    性别：男人<女人     部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞ 手臂＞腿部＞胸部

●角质层水化：细胞膨胀 → 致密度↓ → 渗透性↑

●微生物和酶降解：设计前体药物。合成渗透性大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。

●皮肤积蓄：药物－角质层角蛋白→结合、吸附→形成药物储库

●病理状态：溃疡、破损 → 渗透性↑；硬皮病 → 渗透性↓

●温度：升高→渗透性↑。

2.药物的理化性质

●分子量：＞600的药物难以透过

●脂溶性：油/水分配系数大，易透过； 太大，积聚于角质层

●分子形式：分子型易透过 

●熔点：熔点低易通过

3。给药系统的性质

●药物从给药系统中的释放：释放越快，越有利吸收  不选与药物亲和力大的基质。

●介质的影响：介质与药物的亲和力（释放、渗透性）

●给药系统的pH值：弱酸、弱碱类药物的解离度　

●给药系统的表面积：调节给药剂量

4、透皮吸收促进剂

1）表面活性剂：使角质层蛋白变性，改善皮肤屏障性质

2）DMSO等：溶解角质层油脂性成分，膨胀角质层，提高皮肤渗透性

3）氮酮类：溶解角质，拓宽毛囊口

4）尿素：增加皮肤水合作用

4、离子导入技术

概念：利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。  导入途径：皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）  影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极

6.超声波导入技术的应用 

概念：用超声波促进药物经皮吸收的方法 

作用机制： （1）改变皮肤角质层的结构 脂质结构重新排列形成空洞 

    （2）将皮肤附属器作为药物的透过通道 在放射压和超微束作用下形成药物传送通道 

●影响因素：波长、输出功率、药物的理化性质

第三节 黏膜给药

一、口腔给药 

概念：指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法。 

局部或全身治疗作用 

优点：能避开肝首过效应和胃肠道的降解、给药方便、起效迅速、无痛无刺激、耐受性好 

（二）影响口腔粘膜吸收的因素

1.生理因素

✓给药部位：舌下＞颊＞牙龈＞腭

✓吸收途径：膜内途径——低分子量，脂溶性  膜孔途径——低分子量，水溶性

✓对药物的味觉要求较高：制剂应矫味

✓唾液——冲洗作用 ——无缓冲能力，药物可改变局部pH值

2.剂型因素 

◆舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。

◆颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，受唾液冲洗作用较小，可制成生物粘附片，有利于蛋白多肽类药物的吸收。 

 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等

2.剂型因素 

口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说，受脂溶性、解离度、分子量的影响

水溶性药物：

甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素 → 通过细胞间隙扩散 → 不受pH影响  在 pH4-8 间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗透系数差异不大 

亲水性药物：

  分子量 < 100： 迅速通过口腔粘膜细胞间水性通道吸收   分子量 > 2000：粘膜透过性急剧下降

1.什么是肺首过效应？ 

2.试述药物经肌内注射吸收的途径及影响吸收的因素。 

3.试述经皮肤给药制剂药物吸收的途径及影响吸收的因素。

第三节  黏膜给药

鼻腔给药

局部疾病治疗  呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞  氢化可的松：过敏性鼻炎

 全身疾病治疗   甾体激素、多肽和疫苗

一、鼻腔给药的优点

1、鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收 

●鼻粘膜上多微细纤毛结构→ 增加药物吸收的有效面积（约 150 cm2）

●粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成

●粘膜下有丰富毛细血管和淋巴网 

●鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道 

2、避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏： 提高某些药物生物利用度。

口服给药→胃肠道吸收→门静脉→肝脏→体循环→分布

鼻腔给药→鼻粘膜吸收→体循环→分布

3、吸收程度和速度可与静脉注射相当

4、为脑部疾病治疗提供有效的给药途径

5、给药方便易行

6、胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径。 

结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。

药物的选择

•口服个体差异大，而且生物利用度低的药物

•口服易被破坏或不吸收，只能通过注射途径给药的药物

二、影响鼻粘膜吸收的因素

生理因素：

吸收途径：细胞脂质通道（主要）和细胞间通道脂溶性药物易吸收

鼻腔pH（5.5-6.5）:影响药物的解离度

鼻腔的血液循环：可避免肝和胃肠道的降解

鼻腔的分泌物：含氨基肽酶，可降解药物 

纤毛运动：清除作用可缩短药物的滞留时间

剂型因素：

药物脂溶性和解离度：脂溶性大、分子型吸收快

药物的相对分子质量：<1000 易吸收

粒子大小：>50μm 沉积于鼻腔；<2μm 带入肺部  2~20μm可被鼻腔吸收

吸收促进剂：与膜蛋白结合；降低鼻黏液黏度；  减少酶降解  亦可造成细胞损伤

肺部给药

局部或全身作用    剂型：气雾剂、雾化剂、粉末吸入剂

影响肺部药物吸收的因素

生理因素：

气管壁上的纤毛运动可影响药物的停留

肺泡部位药物可停留24个小时

粘液层可减慢药物的吸收

粘膜中的巨噬细胞与代谢酶

药物的理化性质：

被动扩散为主要吸收路径

水溶性药物通过细胞旁路吸收

分子量：小分子药物吸收快，大分子药物可通过孔隙或淋巴系统吸收

药物粒子大小影响药物到达的部位：气雾剂微粒大小以在0.5~7.5μm最适宜

剂型因素：

处方的组成、吸入装置的构造可影响药物的吸收

制成脂质体或微球可增加吸收，延缓释放 

阴道给药   阴道栓、阴道片（泡腾片）、凝胶

阴道血管分布丰富，有利于药物吸收。

从阴道粘膜吸收的药物，直接进入大循环，不受肝脏首过效应的影响。 

吸收机制也分为被动扩散的脂质通道和含水微孔通道两种。 

子宫首过效应

直肠给药

✓吸收途径：

1直肠上静脉，经门静脉入肝脏

2直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入血液循环

✓吸收与给药部位相关：

栓剂用药部位

距肛门口6 cm处   有首过效应

距肛门口2 cm处  无首过效应

影响直肠黏膜吸收的因素

生理因素：

✓药物主要通过类脂质途径透过直肠粘膜

✓分子量：>300极性分子难以透过

✓pH值的影响：约为7.3，无缓冲能力

✓黏液层中的酶可降解药物

剂型因素：

✓灌肠剂比栓剂吸收迅速

✓栓剂受基质影响较大

✓药物的脂溶性与解离度

✓药物的溶解度与粒度

✓基质的影响

吸收促进剂：

✓非离子型表面活性剂

✓脂肪酸、脂肪醇等

✓羧酸盐、胆酸盐、氨基酸类

✓环糊精及其衍生物

机制：降低接触角、减少聚结、增大溶解度和溶出率、 降低基质与体液的张力、增加黏膜的通透性

第四节  眼部给药

✓主要发挥局部治疗作用：缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染

✓剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、软膏、眼用膜剂

药物吸收途径

✓药物溶液滴入结膜内主要通过经角膜渗透和结膜渗透两种途径吸收。

✓角膜吸收是眼部用药的有效吸收途径。

✓脂溶性药物一般经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白类药物不易通过角膜，主要通过结膜途径吸收。

✓亲水性药物的渗透系数与其分子量相关，分子量增大、渗透系数降低

三、影响眼部吸收的因素

1.角膜的通透性： 

✓大多数药物发挥局部作用，需通过角膜进入房水，再分布于周边组织

✓角膜厚度0.5~1mm，药物应具有适宜的亲水亲油性质 

✓角膜上皮层损伤导致药物吸收迅速增加，造成不利后果

2.角膜前影响因素：

✓滴眼剂在结膜囊迅速从鼻泪导管排出 保留时间4~10min

✓结膜囊最高容量30μL；一滴滴眼剂约50~70μL

✓角膜前流失是影响滴眼剂生物利用度的重要因素，解决方法：

1增加制剂粘度、减少给药体积

2调节适当的pH、渗透压和表面张力

3应用软膏、膜剂及其它新剂型

3. 渗透促进剂的影响

眼部用药生物利用度较低，常需要使用渗透促进剂

眼渗透促进剂对刺激性要求较高，Brij-78等聚乙烯醚非离子表面活性剂及烷基多糖能促进肽类药物眼部的吸收，且没有刺激性

4. 给药方法的影响 

治疗眼后部疾病，可采用结膜下注射、玻璃体内注射、球后注射 

1.试述鼻黏膜给药的特点？ 

2. 影响药物肺部给药的因素有哪些？

3.影响药物直肠给药的因素有哪些?怎样影响?

4. 黄体孕酮在家兔内经不同途径给药后的生物利用度为：鼻腔给药：88.4%；直肠给药：58.8%；阴道给药：46.6%；口服给药：9.52%。试解释出现这一结果的原因？

第二章  口服药物吸收

第一节  药物的膜转运与胃肠道吸收 

•膜转运（membrane transport）:  物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一 。

 药物的吸收（absorption）:  是指药物从给药部位进入体循环的过程

（一）生物膜的结构

细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型

（二）生物膜性质 

1.膜的流动性   构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。 

2.膜结构的不对称性   膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。

3.膜结构的半透性   膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过

（三）膜转运途径

1.细胞通道转运 (transcellular pathway):

-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。

-存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径

2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的

  过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。

二、药物转运机制 

（一）被动转运

定义：被动转运（passive transport）  是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 

1．单纯扩散    单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律：

               dC/dt = -DAk(CGI - C)/h                          

当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，

                   P＝DAk/h 。

则上式可简化为：

                  dC/dt = PCGI                                     

．膜孔转运（membrane pore transport）：药物通过含水小孔转运的过程。

   上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。

    膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。

被动转运的特点是：

①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。

②不需要载体，膜对药物无特殊选择性。

③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细

胞代谢抑制剂的影响。

④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。  

（二）载体媒介转运

定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediated transport）。

1．促进扩散    促进扩散（facilitated  diffusion）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。

例：甲氨喋呤进入白细胞

2．主动转运    借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（active transport）。 

主动转运的特点有：

   -逆浓度梯度转运；

   -需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；

   -需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；

   -主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；

   -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；

   -受代谢抑制剂的影响；

   -有结构特异性和部位特异性

载体： 离子泵：  Na-K-ATP  Ca2+泵 I2泵

药物外排泵”（drug exflux  pump），P-糖蛋白（P-glycoprotein）:可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。

（三）膜动转运 

定义：（membrane mobile transport）是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

入胞作用（endocytosis）   出胞作用（exocytosis

胞饮作用（pinocytosis）：  摄取的药物为溶解物或液体

吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子 或颗粒状物

三、胃肠道的结构与功能  

胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成

•口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。  

•小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏结（Peyer’s patches，PPs），与微粒吸收密切相关。是物质吸收的主要部位 。 

第二节  影响药物吸收的生理因素

一、消化系统因素

（一）胃肠液的成分与性质 

     -pH环境：1~7.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态

     -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质

     -胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。 

    -粘性多糖－蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收。 

    -不流动水层（stagnant layer）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 

   -溶媒牵引效应（solvent drag effect）：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用 

•二）胃排空和胃空速率

•胃排空  胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。

•胃空速率  胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。  

•胃排空按照一级速率过程进行，服从下式： lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303      胃排空速率与胃内容物体积成正比

影响胃空速率的因素： 

•①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；

•②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大；

•③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪；

•④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、等使胃空速率都可下降；

•⑤其他因素：如右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃排空产生影响。

（三）肠内运行

•小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种 

•分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触 

•蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动 

•黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收 

   --肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响 

（四）食物的影响

延缓或减少药物的吸收

固剂崩解、溶出↓，扩散↓, 

-药物溶解度↓等

-胃排空↓ 

促进药物的吸收

-胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； 

-胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；

-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； 

-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加3~6倍以上。 

（五）胃肠道代谢作用的影响

•消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌丛产生的酶 

•肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。

•主要有水解反应、结合反应等 

二、循环系统因素

（一）胃肠血流速度 

-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；

-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。

-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，

 不能维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。

-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，

 使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态 

（二）肝首过作用

在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应（liver first pass effect）”。 

肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。

（三）淋巴循环  淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的  1 / 500 ~ 1 / 1000。

•经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。

•大分子药物、淋巴靶向药物

三、疾病因素

疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：

-胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；

-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；

-器官组织切除

-甲状腺功能障碍

-肝脏疾病：

--门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 

--肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加

影响药物吸收的物理化学因素

•一、解离度和脂溶性

解离度  构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。 pH－分配假说

-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：

           ①小肠吸收表面微环境比肠内pH低；

           ②小肠吸收表面积大

二） 脂溶性

•胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。

•评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。

• 针对单纯扩散的药物

二、溶出速率

•定义：溶出速率（dissolution rate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 

（一）药物溶出理论

•在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink state）。与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计。 

•影响溶出速度的因素：1.粒径大小   2.溶解度   3.粘度和温度

（二）影响溶出的药物理化性质

•.药物的溶解度

•   弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。

•弱酸的总溶解度为：

•2.粒子大小

•   -从Noyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。

•   -粒径和表面积的关系为：          S=（6/d） × （W/D） 

•临界粒径（critical particle size ，CPS）：是指不影响药物吸收的最大粒径 

•4．溶剂化物

•   -药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。

•   -溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。

• 

•   -溶出速度大小一般顺序：水合物＜无水物＜有机溶剂化物 

•三、药物在胃肠道的稳定性

•1.受胃肠道的pH的影响

   -甘油片和戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低

•2.受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用

   -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。

•防止药物在胃肠道不稳定的方法：

   -制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。

             青霉素------氨苄青霉素

             红霉素--------红霉素丙酸酯

             竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定

   -制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。

（二）溶出

   1、溶出度的测定  溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固剂溶出的速度和程度。 

  -测定方法  溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。 

-溶出介质  溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件

2. 溶出度参数

进行固剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有: 

 -由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；

 -以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；

  -寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。

3. 固剂溶出标准的制订 

•理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。

•溶出试验的实验设计要尽可能根据体外－体内的相关性来制定 

•中国药典2005版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。

•缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%～50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%～75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。 

溶液剂 > 混悬剂 > 颗粒剂 > 胶囊剂 > 片剂 > 包衣片

（一）液剂

1. 溶液剂  

   -吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。

2．乳剂  

   -口服乳剂生物利用度较高。

   -乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积

   -乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用

   -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收

   -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运

3．混悬剂  

   -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。

1．散剂  

   -吸收较快，生物利用度较高。

  2．胶囊剂  

   -服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。

   -明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有10～20min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。

   3．片剂   

（一）辅料的影响

    1.粘合剂  过量能延缓片剂的崩解。

    2.稀释剂  对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低。

       亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于吸收。

    3.崩解剂  

    4.润滑剂  疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。

    5.增粘剂  溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。

    6.表面活性剂  增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收。

（二）药物间及药物与辅料间的相互作用

    1.胃酸调节  若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。

    2.络合作用  药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，可能与原来的药物有很大的差别。

    3.吸附作用  若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。

    4.固体分散作用 

    5.包合作用  

•第五节   口服药物吸收与制剂设计 

一、生物药剂学分类系统 

（一）分类

    1.分类依据

   BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性。药物的BCS分类与体内外相关性预测

2．分类标准的定义

    -剂量值  在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。

    -溶解性  高溶解性的药物是指在37℃下，pH 在1～7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:S ratio）小于250ml的药物。在pH1～7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

    -渗透性  高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）。

3．分类系统与剂型设计 

    -Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。

制剂还必须满足以下条件：①为速释型口服固剂（30min内释放85％以上）；②辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。   

Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

   -Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。

   -Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药。

•生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。

    -吸收数（absorption number, An）

    -剂量数（dose number, Do）

    -溶出数（dissolution number, Dn）

      对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。

•     二、 促进药物吸收的方法

（一）提高药物溶出速度

  1．增加药物的溶解度  

    -(1)制成盐类  

    -(2)制成无定型药物

    -(3)加入表面活性剂

    -(4)用亲水性包合材料制成包合物

  2．增加药物的表面积  

      通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的表面积。

二）加入口服吸收促进剂

  -透过促进剂（permeation enhancer）或吸收促进剂（absorption enhancer）

      能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质

  -影响口服药物透膜的主要生理因素有：

     黏膜黏液层:延缓药物的扩散

     不流动水层:药物在绒毛间的扩散

     细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过  

     生物膜:低脂溶性药物的透过

    在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。 

•改善跨细胞膜途径吸收机制有：

    -改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠

    -提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠

    -膜成分的溶解作用：胆酸盐

    -与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的

     空隙增大，开放极性通道。

•促进细胞旁路转运机制有：

     -溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散

     -肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸

     -此外，细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接

     物的调节及NO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。

胆盐            胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠

表面活性剂      聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、

                月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、

脂肪酸          癸酸钠、油酸

环糊精          羟丙基β-环糊精、甲基β-环糊精

甘油酯          植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯

水杨酸盐        水杨酸钠、甲氧水杨酸钠

螯合剂          EDTA、皂角苷

可溶胀性聚合物  淀粉、壳聚糖、polycarbophil 

其他            柠檬酸、CO2泡腾剂、NO供体

•三、控制药物释放剂型设计

•速释制剂（immediate-release preparation）

   -相对于缓控释制剂的普通制剂

      -采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂

               口崩片和口溶片 

               分散片和泡腾片 

•缓、控释制剂(sustained-release preparation and controlled-release preparation)

      -通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内

       持续释放以达到长效作用。

•三、控制药物释放剂型设计

•速释制剂（immediate-release preparation）

   -相对于缓控释制剂的普通制剂

      -采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂

               口崩片和口溶片 

               分散片和泡腾片 

•缓、控释制剂(sustained-release preparation and controlled-release preparation)

      -通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内

       持续释放以达到长效作用。

•设计缓、控释系统时主要应考虑以下因素 

•药物的油水分配系数 

  -药物的透膜能力取决于油/水分配系数 

•药物的稳定性

  -在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、控释给药系统 

•药物体内吸收特征

  -根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂

•昼夜节律 

•药物的运行状态    

•迟释制剂（定位释药制剂） 

1.口服胃滞留制剂 

  -①胃内漂浮型：

  服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃

  液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间

  -②胃内膨胀型：

  可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药

  -③胃壁粘附型：

  利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间 

•2．口服小肠迟释制剂

 -防止药物在胃内失活或对胃产生严重刺激性或将药物输送至某一特殊部位 

 -pH敏感型：选用不同类型的pH肠溶材料包衣

 -时控型：通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间及释放位置

•  

•3．口服结肠迟释制剂  

即：口服结肠定位给药系统（oral colon-specific drug delivery system, OCDDS）

    -适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药 

    -适用于改善结肠局部病变（溃疡性结肠炎、结肠癌和结肠性寄生虫等）的治疗

    -OCDDS的设计主要基于结肠的以下生理特征：

         ①结肠液pH值较高（6.5～7.5或更高）

         ②小肠转运较恒定，口服后到达结肠约在5h左右

         ③结肠中含有丰富的菌群可产生偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶

         ④结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大

    -OCDDS主要有以下几种类型 ：

    pH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型 

•     四、口服药物吸收的研究方法

1. 体外法 （in vitro  experimental  model） 

•组织流动室法（tissue flux chambers） 

•外翻肠囊法（everted gut sac）

•外翻环法(everted rings) 

•细胞培养模型（Caco-2细胞系，Caco-2 cell line） 

2. 在体法（in situ  experimental  model） 

•原位实验模型（in situ experimental model） 

•肠道血管灌流技术(vascularly perfused intestine)，

•肠肝血管灌流技术（vascularly perfused intestine-liver） 

3. 体内法（in vivo  experimental  method）  下载本文