山西医学科学院　山西大医院  张巧花  侯淑玲

细胞非霍奇金淋巴瘤（）是一种来源于淋巴细胞地恶性克隆性增殖性疾病.异质性强，病理诊断类型复杂，年病理分种类型，临床表现与治疗因不同发病部位、不同病理类型以及基因型而差异较大.地发病机制尚不清楚，近年来随着对淋巴细胞作用机制以及地生物学、细胞遗传学以及分子生物学研究地不断深入，地诊治取得了瞩目地进展.

一、地流行病及诊断与分型

.流行病因.

地发病率远低于,而且与地域分布有关，亚洲人群发病率高于欧美地区.在我国占非霍奇金淋巴瘤地，而在欧美国家仅占所有.亚洲地区以节外病变为主，如病毒相关地鼻部自然杀伤细胞（）淋巴瘤；在欧美地区主要是淋巴结内型，包括非特指型地外周细胞淋巴瘤（）、间变型大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性.

.诊断

于年更新地疾病分类中，在年基础上进行了更精细地分类，将分为种地疾病，每种地类型都有其各自地定义及相应地病理形态、免疫表型和遗传特点.按照发病部位可分为：播散型、节内型、节外型和皮肤型.原发性全身型中有分为和两个地亚型.将皮肤脂膜炎样仅限于表型为αβ.原表型为γδ地皮肤脂膜炎样由于预后较差，另外归类于原发性皮肤型.原发皮肤侵袭性嗜表皮性细胞毒性和原发性皮肤小中也归类在原发性皮肤型中.蕈样霉菌病()和综合征分为不同两型.增加了病毒相关地克隆性淋巴组织增殖性疾病（儿童）.

年制定地分类中，按照细胞形态分为间变性和非间变性两种.非间变性又可分为：节内型、节外型和皮肤型.    

在血管免疫母细胞细胞淋巴瘤（）研究发现：血管内皮生长因子（）过度表达，可能是血管大量形成地主要原因.人类组织可见高表达.阿地定义为：位于染色体上地基因重排导致地遗传学改变，产生嵌合蛋白.其中最常见地是位于号染色体上地 核磷酸蛋白（）融合形成()()易位，其他常见地融合基因位于号染色体地肌球蛋白基因（）,占，位于号染色体地,占.其细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型.最近已明确是鉴别与地有用标志.

二、治疗

目前尚无统一地最佳治疗方案.

（一）指南一线治疗

1.非皮肤型地原则：首选临床试验，其次为方案，再次为方案，除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植.

2.地由于预后较好，对于处于期者无需行干细胞移植.

（二）指南二线治疗

1.对于耐受大剂量化疗地患者首选临床实验，其次为方案、方案、方案、方案、方案、方案.

2.不能耐受大剂量化疗地患者首先考虑参加临床实验，其次使用新药.

（三）不同亚型需不同治疗方案

1.成人细胞白血病淋巴瘤 ()

病因：感染.患病年龄：中位岁.临床表现：淋巴结肿大（），皮肤病变（），肝肿大（），脾肿大（），高钙血症（）.

急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大.预后最差，  月

淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、、骨和胃肠道病变，循环中异常地淋巴细胞少 (<) ，   月.慢性型：循环中异常地淋巴细胞 > ， 月.冒烟型： 尚未取得.

联合化疗： 月.减瘤后使用抗核苷、 α和口服

α联合治疗.全反式维甲酸 .α＋叠氮胸苷： ， 月.新药治疗：  和阿仑单抗.

2.血管免疫母细胞细胞淋巴瘤（ ）

是异质性很强地疾病，有时可仅仅采用皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂治疗.在皮质激素或多药联合方案治疗后复发地患者中，环孢素曾显示有效.本指南提出单药皮质类固醇激素可作为地初始治疗.然而，大部分患者预后差，故治疗此病时，应着重考虑用于其他地方案.推荐对所有地或患者采用多药方案作为诱导治疗，另外，对于期（低中危）患者进行受累区域局部常显示有效.建议地方案包括、或与甲氨喋呤和阿糖胞苷交替.在初始治疗后，所有地患者需接受对全部阳性病变地复查，进行治疗中期再次分期.如扫描阳性，应在更改疗程或治疗前再次活检.根据治疗缓解情况（、、未缓解或疾病进展），患者可分为三组.之后地治疗选择取决于患者最初地疾病分期是期还是期.

3.皮肤细胞淋巴瘤（  , ）是一组原发于皮肤而最终会侵及淋巴结、血液和内脏器官地非霍奇金淋巴瘤.蕈样肉芽肿（ , ）和综合征（ , ）是最常见地类型.占新发病例地，而则仅占.是一种原发皮肤地成熟细胞结外非霍奇金淋巴瘤（）.是地一种红皮病性白血病变异型，以明显地血液受侵和淋巴结肿大为特征.在更新地地和分类中, 是一种以惰性表现为特征地肿瘤，而则以侵袭性为特征.然而，文献表明，中部分患者可以发生向大细胞淋巴瘤转化，其诊断标准是病灶活检中大细胞数量大于.

分期 ：

蕈样肉芽肿协作组（    , ）制定地分期系统已经成为和患者分期和分类地标准.最近，基于分期系统发表后和免疫组化、生物学和预后方面新地数据，和推荐对此分期系统进行修订.在这个修订地分期系统中，所有不同分期

地患者应该具有明确地诊断.期定义为小于地皮肤表面受侵，病变为斑片或斑块状，而则是至少皮肤弥漫受侵地红皮病.根据病变占体表面积（  , ）地百分数来评价皮肤受侵地程度，患者地手掌（不包括手指）相当于地.仅对临床上异常地淋巴结 

（直径≥ ）才进行活检来评价分期.除皮肤、淋巴结或血液外，其他内脏器官地受侵，应该经过影像学证实.血液受侵分为种：为不具有明显地血液受侵（细胞≤)；定义为低肿瘤负荷（＞但未达到地标准)；为高肿瘤负荷，细胞大于μ.根据更新地分期系统，期地患者进一步分为和两组，以区分血液受侵地程度（分别为和）. 

预后 

     最重要地生存预后因素包括患者地年龄、皮肤受侵地程度和类型、总地分期（分类）、是否有皮肤外病变和外周血受侵[].局限性斑片斑块期地患者预后较好，而肿瘤期或红皮病浸润地患者预后较差，具有皮肤外病变患者地预后则更差.在一项包括例和患者地回顾性研究中，年龄＜岁患者地年显著高于≥岁地患者（对）.疾病进展、发生皮肤外病变或致死地风险与初始分期有关. 

 诊断：

国际皮肤淋巴瘤协会（     ）制定地地规范中，地诊断是在综合临床、组织病理学、免疫病理学和分子生物学特征地基础上做出地.根据修订地诊断标准，地诊断包括（下列之一）：细胞地绝对计数≥；≥（由于循环中细胞数增多所引起）；和或流式细胞检测显示免疫表型异常，包括细胞减少明显（＞）或减少（＞），同时流式细胞术检测还提示血中存在细胞克隆地证据.全面地皮肤检查，可疑皮肤病变地活检和皮肤活检地免疫组化检查是确定诊断所必需地.缺少明确地皮肤诊断时，推荐进行可疑淋巴结活检和外周血细胞地评价.和地特征是、、、、、和缺少特定地细胞标志和[].地一些亚型也可以为.如果组织学上有大细胞转化地证据，则推荐使用进行表型分型.这些细胞还表达皮肤淋巴细胞抗原（  ）和细胞因子，且与和细胞因子缺乏有关.解释细胞受体（ , ）基因重排地结果时应慎重，因为克隆性重排并非仅在恶性疾病中发生.采用多聚酶链式反应（  , ）检测基因是一项有用地技术，其意义在于能够支持和地诊断，尤其是在鉴别和炎性皮肤病时.

治疗：

）.局部化疗：激素，早期病变或缓解症状， 

.）光化学治疗：  长期治愈率.皮肤全层电子束治疗（ ）：

早期病变　期  ％; 期以上 .晚期病变　、和地分别是、和 .、和地分别是、和.

）.体外光分离置换：增强肿瘤地免疫原性 .红皮病（）： ,  .难治： .全身治疗：难治性.细胞毒药物、α、维甲酸类、融合毒素、单抗.细胞毒药物

单药治疗：，  .激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨

(脱氧助间霉素) .

联合治疗：强地松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 月.方案  ,  .

4.细胞淋巴瘤（）

多数细胞淋巴瘤（）表现为局部病变，治疗方案采用蒽环类为主地化疗联合受累野放疗.有研究强调放疗剂量至少为 , 采用≥放疗地患者，其年率明显高于采用低剂量放疗者（ . ，）.已有报道显示，系统性患者年率为.北京肿瘤医院勇威本教授报道，难治性患者应用左旋门冬酰胺酶（）为基础地化疗方案行挽救治疗，其年率为.经方案治疗失败地难治性患者，采用方案（类固醇甲氨蝶呤异环磷酰胺依泊托苷）治疗地Ⅰ期临床试验结果显示, 其为，率为.应用方案一线治疗进展期或早期难治性地Ⅱ期临床试验正在进行中.

.肠病型细胞淋巴瘤（）

流行病学：肠上皮内地细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<.既往史：有麸质过敏，可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降.并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血.

高危因素：腹腔病变血清学标志阳性－抗麸朊抗体阳性.表型：** ，*.预后不良：； 年.部分原因是由于患者一般状况差.

治疗：积极营养治疗：胃肠外或肠道营养.含阿霉素方案联合化疗.明确有腹腔疾病地患者，坚持无麸质饮食.

.皮下脂膜炎样细胞淋巴瘤 ()：

流行病学：最少见亚型.发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮.临床表现：皮下紫红色结节和或斑块.（αβ型）：惰性地临床过程，较少并发全身性血液吞噬细胞综合症.

分子遗传学改变：＋αβ，（细胞内抗原）.单克隆基因重排和阳性.

治疗：联合化疗或局部放疗有效.预后： <年（αβ型 ）.

原发皮肤细胞淋巴瘤αβ型 . γδ型.  月  . 月

.皮肤γδ 细胞淋巴瘤 ()

更具侵袭性，先前曾作为地γδ表型.临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征.分子遗传学改变：基因重排积极治疗：采用局部治疗加全身治疗.局部治疗：类固醇、补骨脂素、放疗全身治疗，α、 γ、、放疗、.预后：皮下病变  月.表皮和真皮病变 月.

 .新治疗研究方兴未艾

核苷类抗肿瘤药吉西他滨  吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物.已有研究证实，吉西他滨单药治疗复发地总有效率（）为.英国地一项Ⅱ期临床试验显示，吉西他滨（，、、）顺铂甲基泼尼松（方案）治疗难治复发地为，率为，中位随访个月，年率为，中位至疾病进展时间（）为天.另据报道，例患者采用吉西他滨、长春瑞滨联合粒细胞集落刺激因子治疗，其为.最近报道地一项Ⅱ期临床试验显示，吉西他滨联合方案（）治疗例患者，其率为，中位为个月.以吉西他滨作为一线治疗地研究还包括美国西南肿瘤协作组（）采用方案（顺铂依托泊苷吉西他滨甲基泼尼松）进行地Ⅱ期临床试验，以及目前正在进行地吉西他滨联合新型抗叶酸药脱氮氨基蝶呤（）地Ⅰ期临床试验.

    组蛋白去乙酰化酶（）抑制剂  一种新地抗肿瘤药物，如、和在治疗细胞淋巴瘤方面均已显示巨大潜力.是美国批准地第一个用于治疗难治性皮肤细胞淋巴瘤（）地抑制剂.在一项复发难治Ⅱ期多中心临床试验中，患者口服  ，为，中位药效持续时间（）目前尚未达到，估计至少为 .

    治疗疗效持久，在一项多中心Ⅱ期临床试验中，例患者接受  （、、，天为一周期），结果显示为，中位为个月；例（中位为个月），例部分缓解（），例疾病稳定（）.最常见毒性反应为骨髓抑制、疲乏、恶心和食欲减退.

   Ⅰ期临床试验已显示，患者对耐受性好.一项正在进行地Ⅱ期临床试验中期结果表明，例患者中例（均为亚型），例.

    新型抗叶酸药  一项针对复发／难治淋巴瘤地单中心ⅠⅡ期临床试验初步结果显示，对细胞淋巴瘤有一定疗效.在例治疗患者（大多对以往治疗无效）中，例获得客观缓解（例），且部分患者可获得持久治疗反应.患者耐受性好，剂量性毒性为血小板减少和口腔炎.治疗复发／难治地Ⅱ期多中心临床研究表明，在例可评价患者中，例, 例，为.

蛋白酶体抑制剂硼替佐米  最近报道地一项Ⅱ期临床试验显示，例复发或患者（主要为孤立地复发性皮肤病变）接受硼替佐米（  ，、、、，天为一周期）治疗，其为（１例治疗有效）.在本届年会上， 地一项Ⅱ期临床试验（ ）比较了联合硼替佐米与单用方案治疗初治地疗效.结果显示，与单用方案相比，联合硼替佐米方案似乎并未提高治疗有效率.

    免疫调节剂来那度胺 来那度胺为沙利度胺结构类似物.早期报道显示，来那度胺治疗有一定疗效.一项多中心Ⅱ期临床试验地早期数据表明，来那度胺治疗有一定疗效，例可评估患者中，４例，有效率为，最常见毒性反应为血液系统毒性和感染并发症.目前正进行来那度胺联合化疗地临床试验.

    单克隆抗体  阿仑单抗（单抗）为一种人源化单抗.一项前瞻性多中心临床试验中，例患者采用方案联合阿仑单抗（皮下注射 ，）治疗,其率为，预计年无失败生存（）率为，但感染并发症发生率较高，因此，阿仑单抗联合或治疗时，均需防治细菌、真菌和病毒感染.

    是一种很有潜力地治疗靶点，人源化单抗治疗耐药性霍奇金病（）、和其他淋巴瘤地研究目前已处于临床试验阶段.

    为完全人缘化单抗，其靶目标为辅助性细胞上表面抗原.目前正进行地复发难治Ⅱ期临床试验地初期结果令人鼓舞，例患者有效率为，例（例和例）获得，主要毒副反应为暂时性骨髓抑制和输注相关副反应.

    免疫毒素免疫偶联物   为白介素受体融合蛋白，已被批准用于治疗.在一项Ⅱ期临床试验中，例复发难治患者接受 治疗，其、率和率分别为、和，其中阳性患者治疗有效率高于阴性患者（ . ），中位为个月.副反应轻微且持续时间短，最常见为低蛋白血症、转氨酶升高、水肿和皮肤反应.由于无明显骨髓抑制和免疫抑制，因此可与化疗或其他靶向治疗药物联用.近期进行地 联合方案地Ⅱ期临床试验中，例患者入组，例可评价疗效，周期治疗后，率、率分别为和，达，未发生机会感染.

随着科技进展，细胞淋巴瘤治疗将取得进一步地突破.下载本文