杨丽睿综述张慧敏审校
(北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究所高血压中心，北京100037)
The Blood Pressure Control of Obesity-related Hypertension
YANG Lirui，ZHANG Huimin
（Beijing Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences；Fu Wai Hospital，Beijing100037，China）
文章编号：1004-3934（2013）02-0182-04中图分类号：R544．1文献标志码：A
DOI：10．3969/j．issn．1004-3934．2013．02．006
摘要：随着生活水平的提高及人们饮食习惯的改变，肥胖人群日益增多。目前，肥胖已成为全世界包括我国在内的重要社会和健康问题。许多研究表明，肥胖与高血压密切相关，是高血压的危险因素之一。肥胖高血压人群是心血管疾病的高危人群，对其肥胖及血压的干预可有效降低心血管事件的发生。对肥胖高血压发病机制的研究有助于制定合理的治疗措施，达到控制肥胖高血压患者的血压水平，降低心脑血管事件的目的。
关键词：肥胖;高血压;发病机制
Abstract:With the improvement of living standards and the change of eating habits，the obesity population is rapidly increasing．At present，the obesity has become an important social and health problem in the whole world，including China．Many studies show that obesity and hypertension is closely related，and obesity is one of the independent risk factors of hypertension．People with obesity-related hyperten-sion is a high risk population of cardiovascular diseases，and the intervention of obesity and blood pressure can effectively reduce the cardio-vascular events．The study of obesity-related hypertension is of great significance in making rational therapeutic measures，as well as reduce cardiovascular events．
Key words:obesity;hypertension;blood pressure control
WHO定义肥胖为异常或过多的脂肪组织的堆积。腹型肥胖的指标（如腰围、腰臀比）较中心型肥胖的指标体重指数（body mass index，BMI）能更好地评价血管的弹性和预测心血管风险［1］。血压与内脏脂肪量正相关，而与皮下脂肪面积无关。成年人正常体质指数为18．5 23．9kg/m2，在24 27．9kg/m2为超重；BMI 28kg/m2为肥胖。成年人正常腰围90/85cm（男/女），如腰围90/85cm（男/女），同样提示需控制体重，如腰围95/90cm（男/女），也应减重。
肥胖发生率在各年龄、性别及种族人群中均逐渐升高。根据WHO的统计数据，截止到2008年，世界肥胖人口（男2亿，女3亿）已是1980年的两倍，1/10以上的世界人口达到肥胖标准。2010年中国15岁以上男、女性肥胖发病率分别是4．1%和3．6%。近年来高血压发生率也呈上升趋势，全球近10亿人有高血压，其中发展中国家占2/3。截止到2025年，15．6亿成人将患有高血压［2］。
肥胖者多同时伴有高血压，肥胖是高血压的及首要危险因素，BMI的增加是造成几乎所有男性高血压及部分女性高血压患者的重要危险因素。肥胖人群高血压患病率是非肥胖人群的2倍。中国腹型肥胖儿童高血压发生率（7．9%）远远高于正常体重儿童（8．4%）（OR=4．6%，95%CI3．8 5．5）［3］。肥胖也是某些临界疾病如高血压前期［收缩压120 139mm Hg（1mm Hg=0．1333kPa），或舒张压80 mm Hg］的危险因素。BMI及腰围与高血压前期的发生率有显著相关性，超重及肥胖人群发生高血压前期的概率是正常体重人群的4倍［4］。某项关于肥胖人群的试验中，超过一半的试验者处于高血压前期，且轻微的体重减轻即可使血压降至安全范围。
目前对肥胖高血压的发病机制的研究已取得重大进展。肥胖的主要特征是脂肪组织的过度增生，脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，能通过分泌多种脂肪因子如脂联素、瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素-6等参与代谢综合征（meta-bolic syndrome，MetS）及肥胖所致慢性疾病的病理生理过程。水钠潴留被认为是引起肥胖高血压的关键原因。内皮功能障碍、肾脏结构破坏、肾素-血管紧张素-
*作者简介：杨丽睿（1988-），硕士，主要从事高血压的相关研究。E-mail：younglirui@yeah．net 通信作者：张慧敏，Email zhanghuimin@medmail．com．cn醛固酮系统（RAAS）激活及交感神经系统（SNS）激活等发挥重要作用。
1肥胖神经生物学机制
肥胖状态下，血清瘦素、抵抗素、TNF-α、白介素-6分泌增多，而血清脂联素分泌则下降。脂肪因子在调节糖脂代谢、控制氧化应激及维持血管壁完整性等方面发挥重要作用。
1．1脂联素
血清脂联素是脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织分泌最丰富的蛋白产物。动物实验证实脂联素可影响胰岛素敏感性和糖脂代谢，调节血压，抗动脉粥样硬化等。脂联素是体重增加后唯一表达下调的脂肪因子，内脏脂肪组织的堆积极有可能产生一些抑制脂联素合成分泌的因子，如TNF-α。
脂联素是连接肥胖与胰岛素抵抗（insulin resist-ance，IR）的介质，脂肪组织敏感性IR（不是脂肪组织本身）决定了脂肪组织中脂联素的表达水平，肥胖组织的减少可以提高血清脂联素水平，改善胰岛素敏感性。
虽然有研究表明仅在高血压合并IR者中发现脂联素浓度降低，但目前尚不清楚低脂联素血症、IR及高血压之间的因果关系。脂联素基因变异可以影响血清脂联素水平，其中SNP rs266729基因与高血压的发生相关，这为明确脂联素在高血压发生过程中的作用进一步提供了证据［5］。低脂联素血症可能在早期无IR时影响高血压的发生，脂联素与收缩压和舒张压显著负相关［6］。
关于脂联素对心血管疾病的预后作用目前尚存在争议。一些研究表明高血清脂联素可降低男性急性心肌梗死的发生，低血清脂联素（＜4μg/ml）可增加冠状动脉粥样硬化性心脏病及多种代谢性疾病的发生率；而另一些研究并未证实脂联素的心血管保护作用，提示脂联素在不同血管疾病风险的人群中有不同甚至相反的预后作用。
1．2瘦素及瘦素抵抗
瘦素是通过定位克隆有ob/ob基因的小鼠模型而发现的，由白色脂肪组织合成分泌。瘦素与下丘脑瘦素受体结合后可减少摄食，增加能耗。瘦素发挥调节内皮细胞的功能时是中立的，即既不参与内皮细胞的增生，又无证据表明对内皮细胞有损害作用（即使在肥胖状态下）［7］。瘦素可直接或间接调节心血管及肾脏代谢，生理状态下可作为压力及容量调节因子，肥胖时则发生慢性高瘦素血症。
瘦素与高血压的关系仍存在争议。多数动物研究认为高瘦素状态与高血压密切相关，但人类中的研究结果却未能得出统一结论。黄蓉等［8］的研究证实血压与瘦素具有相关性，BMI、瘦素水平是高血压的决定因素。Galletti等［9］通过对正常血压男性肥胖者8年的随访研究表明，循环中瘦素浓度是于BMI和IR的另一重要的高血压危险因子。Kramer等［10］对正常血压老年人4．4年的随访研究证实高瘦素水平与老年高血压发病率有相关性。但Franks等［11］的研究并未发现瘦素水平与高血压有相关性。
生理状态下，瘦素可通过激活血管内皮细胞释放一氧化氮（NO）导致血管舒张，同时激活SNS引起血管收缩，从而维持血压平衡。在高热量饮食肥胖大鼠中，血浆瘦素浓度上升，内皮细胞不能激活释放NO，SNS活性增强，最终引起血压升高。
生理性瘦素具有利钠排泄及抑制Na+-K+-ATP酶的作用。肥胖者发生慢性高瘦素血症，下丘脑和肾脏水平发生瘦素抵抗，一方面SNA增强，另一方面瘦素促排钠作用丧失，瘦素诱导的肾NO释放减少，均可致血压上升［12］。
选择性瘦素抵抗是指在慢性高瘦素血症（肥胖）时，瘦素只是对其能量代谢功能的抵抗，但保留对SNS 的刺激效应。这可能是肥胖引起高血压的一种机制［13］。正常血压大鼠发生高瘦素血症时，血管平滑肌细胞增生，脉压与收缩压均升高。
1．3其他
此外，还发现其他调节食欲及能量动态稳定的信号转导系统，如神经肽Y（NPY）、肽YY（PYY）、生长素、抵抗素、内脂素等，它们可能与肥胖的病理生理有关，也许是治疗肥胖的有效靶点。
NPY是下丘脑分泌的促进食欲的神经肽，是瘦素发挥作用的介质。内脏脂肪组织也能分泌NPY，通过激活Y1受体促进脂肪细胞增生。循环NPY浓度与腹型肥胖相关，其水平与BMI、腰围、收缩压、舒张压有显著相关性。已有研究证实超重或肥胖高血压患者NPY浓度高于正常体重高血压者及超重或肥胖非高血压者，表明NPY可能参与肥胖高血压的发生，其机制可能是通过激活SNS［14］。
PYY是进食后肠道分泌的一种激素，肥胖者PYY 水平下降，PYY与体重负相关，但正常体重者PYY浓度与体重无关。肥胖者低PYY血症可能通过作用于下丘脑弓状核中的PYY3-36影响中枢控制代谢的机制［15］。
生长素由胃和下丘脑神经元产生，进食前浓度较高而进食后水平下降。生长素能降低SNS活性，激活内皮NO合酶（endothelial NO synthase，eNOS）促进NO 分泌调节血压。肥胖者生长素水平下降，可解除对SNS的抑制引起血压升高［16］。
2胰岛素及IR
IR是MetS的核心因素之一，高血压常合并多种物质代谢异常。肥胖是IR发生发展的危险因素之一［17］。腹型肥胖与IR正相关，Christina等的研究表明超重及肥胖者的下肢脂肪质量与IR呈负相关［18］。肥胖者RAAS和SNS激活、氧化应激及线粒体功能障碍等均可促进IR的发生，炎症对远期（而非短期）高脂饮食所致的IR是必须的［19］。
超重者的胰岛素水平显著高于非超重者。IR和高血压及高血压前期均呈明显的正相关性［20］，亦有研究证实IR与高血压具有相关性［21］。高胰岛素血症可能是肥胖与高血压相联系的桥梁，其引起高血压的可能机制有：（1）改变内皮结构，影响内皮功能：胰岛素抑制内皮细胞合成NO，亦可促进内皮细胞释放内皮素，破坏血管的舒缩平衡，使血管由舒张变为收缩，血压升高［22］；（2）促进远端肾小管重吸收钠：胰岛素可直接或通过激活RAAS间接促进肾小管对钠的重吸收，导致钠潴留及细胞外液容量增加，心脏前负荷增加，血压升高［23］；（3）高胰岛素血症可通过增强压力发射对腰交感神经的激活作用，产生更多的去甲肾上腺素引起血压升高；（4）影响细胞膜内外钙离子的转运：IR使细胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低，血管平滑肌细胞内Ca2+浓度增加致血管收缩，引起血压（尤其是舒张压）升高；（5）刺激小动脉平滑肌增生和心肌细胞增生：胰岛素作为一种生长因子能增强细胞的有丝，刺激小动脉平滑肌细胞增殖和向内膜下的迁移，使内膜增厚，管壁僵硬度增加，血管阻力增加［24］。刺激心肌细胞增生，引起心脏肥大，促进高血压的发生发展。3肥胖与RAAS
RAAS通过效应分子血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）发挥控制水电解质平衡、调节血压及神经内分泌作用。Su-nil等的研究表明在印度高血压人群中，当BMI较高时，血浆中肾素及醛固酮的浓度均较高，提示超重或肥胖高血压患者体内RAAS活性增高［25］。
RAAS升高血压的机制主要有：（1）肥胖时，血管周围脂肪组织增多，致炎及氧化应激效应增强，脂肪组织内肾素-血管紧张素系统成分分泌增多。而动物实验已证实过度表达脂肪组织血管紧张素原大鼠的总体脂量增加且同时患有高血压，表明脂肪组织分泌的血管紧张素原和AngⅡ既可在局部发挥促脂作用，又可发挥升高血压的全身作用。（2）肾内RAAS可通过引起肾血管收缩，降低肾血流量及肾小球滤过率，增加醛固酮的分泌及集合管对钠的重吸收等致血压升高。（3）循环RAAS可增加心肌收缩力，增加外周血管阻力，引起血压升高。（4）人脂肪组织可表达盐皮质激素释放受体［26］。近来醛固酮在肥胖高血压中的作用得到越来越多的关注。现已证实脂肪细胞可表达刺激肾上腺分泌醛固酮的信号分子。一些研究发现高醛固酮水平能预测新发MetS，MetS者血浆醛固酮水平明显高于非MetS者，且腰围与血浆醛固酮水平有明显的相关性，减肥后血浆醛固酮水平降低，表明脂肪组织能刺激醛固酮分泌，醛固酮与AngⅡ有协同作用［27］。
4肥胖与SNS
多种因素参与了肥胖患者交感活性的增加，包括高瘦素血症、中枢神经系统黑素肾上腺皮质激素的激活、低脂联素血症、低胃饥饿素血症、高胰岛素血症、AngⅡ水平升高、压力反射功能障碍等，其中瘦素是SNS亢进和高血压的桥梁。肥胖者SNS活性的调节具有组织选择性，如肥胖者心脏SNS活性正常甚至下降，而肾及骨骼肌SNS活性则升高。肥胖者SNS的活性还受到种族及其他因素如脂肪分布的影响［16］。
SNS活性增高与肥胖性高血压具有相关性，主要表现在：首先，肥胖者SNS尤其是肾SNS（RSNS）活性增高；其次，给予肾上腺素抑制剂后，肥胖者血压下降幅度较体瘦者大得多；再次，肾去交感神经术后，肥胖动物的钠重吸收及血压均下降［28］。SNS持续激活将增加外周血管阻力，减少肾钠重吸收升高血压。
肥胖者RSNS在导致慢性血压升高的过程中发挥主要作用。目前对腹型肥胖与SNS激活的关系研究较少，尤其缺乏对RSNS活性的临床研究。
5微循环障碍，组织灌注不足
肥胖是造成微循环障碍的重要危险因素，而微血管障碍是连接IR与高血压的桥梁之一。许多研究表明肥胖者冠状动脉灌注及微循环灌注均明显低于非肥胖者。即使在健康儿童（11 14岁），微血管功能也与脂肪量负相关。因此，肥胖可能与微血管功能有相关性，表现为：首先，在肥胖Zucker大鼠中，氧化应激及NO量减少是微血管灌注不足发生的重要机制；其次，过多的脂肪组织与血管慢性炎性反应有关，炎性细胞因子尤其是TNF-α增多；再次，脂肪组织的增加可导致血中游离脂肪酸持续增多，减少毛细血管灌注；最后，管周脂肪组织（PVAT）是内皮功能的调节因子，可影响末梢循环且其作用具有血管选择性。而肥胖者在瘦素及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的介导下PVAT的抗血管收缩效应被抑制，同时，PVAT增强肠系膜动脉的收缩反应。PVAT可能与胰岛素敏感性有关，但尚需研究证实这一联系［29］。
以往认为内皮细胞产生ROS增多导致微循环障碍是血压升高造成的，但已有动物实验表明微血管的改变是高血压的原因，即微血管功能障碍多发生在高血压早期。所以，高血压可引起微血管稀疏化，微血管稀疏化及重建可致外周阻力明显增大，血压升高，由此造成高血压患者的恶性循环［30］。
6氧化应激
氧自由基参与正常细胞的生长增殖及细胞外基质的增生。ROS由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等分泌，可直接造成组织损伤或通过刺激其他ROS的产生间接损伤组织，导致NO分泌减少。
许多动物及人体试验已证实ROS的产生与IR紧密相关，人类IR与细胞内抗氧化机制障碍有关，抗氧化可改善胰岛素敏感性。脂肪细胞可促进ROS的产生、刺激蛋白激酶C delta的合成，影响糖代谢。某些氧化还原敏感性丝氨酸激酶的激活可通过致IR、降低eNOS mRNA稳定性、促进还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化产生的ROS降低NO合成［26］。
Jeffrey等的研究表明肥胖盐敏感性高血压大鼠的肾脏损害较体瘦盐敏感性高血压大鼠重，且其严重程度与血压无关。肾脏损害与肥胖引起的肾脏氧化应激有关，肾脏结构破坏，可致钠排泄障碍，水钠潴留，血压升高。反过来，血压的升高及钠潴留又可进一步损害肾脏结构，造成恶性循环，血压持续升高［31］。
7其他
一些学者还提出其他学说，如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、高视黄醛蛋白血症等，它们均可在某种程度上解释肥胖高血压的发生。
总之，肥胖高血压的发病率呈明显上升趋势，且多伴有MetS，心脑血管事件发生率和病死率及全因死亡率大大增加，严重影响患者的预后。目前对肥胖高血压发病机制的认识已取得很大的进展，但尚需国际多中心联合研究，从而为治疗方案的选择提供新的思路。
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收稿日期:2012-07-20下载本文
