相容性验证方案

项目                                                           

一、概述 -------------------------------------------------------2

二、验证目的----------------------------------------------------2

三、验证范围 ---------------------------------------------------2

四、验证实施人员、职责、时间------------------------------------2

五、验证的内容及可接受的标准------------------------------------2

1、聚醚砜滤芯的适应性试验 ---------------------------------------2

2、聚醚砜滤芯的完整性试验 ---------------------------------------3

3、聚醚砜滤芯的截留性试验 --------------- -----------------------3

4、精滤后药液的5-羟甲基糠醛吸收度的测定 ------------------------3

5、精滤后药液的可见异物检查 ------------------------------------ 3

6、精滤后药液的不溶性微粒检查 ---------------------------------- 3

7、精滤后药液的PH值检查 --------------------------------------- 3

六、验证的实施 -------------------------------------------------3

1、验证用聚醚砜滤芯、装置和药液的准备 --------------- -----------4

2、药液的配制----------------------------------------------------4

3、取样和检测----------------------------------------------------4

4、检验仪器和检验方法的确认--------------------------------------5

七、验证方案的修改与补充 ---------------------------------------6

八、附件--------------------------------------------------- ---- 6

一、概述

葡萄糖注射液在报批文件并得到国家食品药品监督管理局批准的工艺中，药液精滤时使用的滤芯仅规定为聚四氟乙烯材质的一种，为便于生产，拟增加同等规格的聚醚砜滤芯用于葡萄糖注射液的精滤。药液的精滤是注射剂生产过程中关键工序，精滤使用的滤芯与药液为无间接触的方式，滤芯的规格、材质等将会直接影响到药液的安全和质量。因此，为确认聚醚砜滤芯在葡萄糖注射液的精滤过程中是否相互产生不良影响，决定对聚醚砜滤芯进行与葡萄糖注射液的相容性验证。

二、验证目的：

    确认聚醚砜滤芯与葡萄糖注射液之间是否相互产生不良影响。

三、验证范围：

葡萄糖注射液在稀配后灌装前的药液，精滤使用的0.45μm和0.22μm聚醚砜滤芯。

四、验证实施人员、职责、时间

五、验证的内容及可接受的标准：

1、聚醚砜滤芯的适应性试验

观察滤芯在葡萄糖注射液精滤前后外观变化。

2、聚醚砜滤芯的完整性试验

通过起泡点试验确认滤芯在葡萄糖注射液精滤后有无破坏。

3、聚醚砜滤芯的截留性试验

通过精滤前后药液葡萄糖含量的变化，确认聚醚砜滤芯对葡萄糖有无显著性截留。

4、精滤后药液的5-羟甲基糠醛吸收度的测定

通过测定精滤前后药液的5-羟甲基糠醛吸收度，确认滤芯在药液的过滤过程中是否造成化学影响。

5、精滤后药液的可见异物检查

通过对精滤后药液的澄明度、可见异物检查，确认滤芯不仅能截留可见异物，而且自身也不脱落异物。

6、精滤后药液的不溶性微粒检查

通过精滤后药液的不溶性微粒检查，确认滤芯在过滤过程中不仅能截留不溶性微粒，而且自身也不脱落。

7、精滤后药液的PH值检查

通过检查精滤前后药液的PH值，确认滤芯对药液PH值是否存在影响。

合格标准

1、滤芯在过滤前后应无明显物理性外观变化，包括滤芯的变形、变色、塌陷。

2、在药液过滤前后，滤芯起泡点压力应大于0.30Mpa，并无差异性变化，允许最大差异为小于0.02Mpa。

3、葡萄糖药液的含量在精滤前后变化应小于1.0%。

4、精滤前后药液中5-羟甲基糠醛吸收度变化应小于１０%。

5、精滤后的药液应澄清，无类似滤芯材质纤维、薄片样等可见异物。

6、精滤后的不溶性微粒检查结果应符合：10μm以上微粒数≤25个/ml，25 μm以上微粒数≤3个/ml。

7、精滤前后的药液PH值应小于0.1个PH值单位。

六、验证的实施

1、验证用聚醚砜滤芯、装置和物料的准备

1.1聚醚砜滤芯有5in、10in和20in三种长度，有222型、226型两种接口，有0.45μm和0.22μm两种滤芯滤径。葡萄糖注射液精滤使用的聚醚砜滤芯为10in、222型、0.45μm和0.22μm规格，因滤芯的长度、接口形式不影响验证的结果，滤芯滤径大药液流速快则更能反映验证结果的准确性，故本次验证仅选用10in、222型、0.45μm的聚醚砜滤芯作为验证的对象，验证结果将对各种规格、型号的聚醚砜滤芯有效。滤芯外壳采用316L不锈钢双镜面抛光单芯滤筒。

实施验证时，首先对验证用滤芯的型号、规格、外观进行确认；对验证用葡萄糖的品名、规格、批号、检验单号、领用数量进行确认。

1.2聚醚砜滤芯使用前的完整性试验

必须使用完好的滤芯进行验证，验证安装前要按SOP进行完整性试验，合格并记录后方能安装使用。

验证装置按以下流程图安装：

配料桶—卫生泵—取样阀1--聚醚砜滤芯（安装在滤筒内）—取样阀2--配料桶循环。中间连结为快装不锈钢管道，所用组件均为316L双镜面抛光不锈钢材质。

2、药液的配制

按5%葡萄糖注射液的生产处方进行配制，配制量为40L。

配制处方为：

      葡萄糖                       2kg

      注射用水                加至 40L

配制过程：

向配料桶中加入20L注射用水，在搅拌状态下加入葡萄糖（或无水葡萄糖）使之完全溶解后，再向配料桶中加入注射用水至40L,搅拌5分钟至药液均匀。

葡萄糖的称量和药液的配制、定容要有QA人员监督复核。

3、取样和检测 

3.1取样容器准备：所有样品取样容器，均经精滤注射用水洗涤洁净并淋干水分，取样前用待取样药液冲洗2次。

3.2首先对过滤前的样品取样，取样容器为经精滤注射用水洗涤洁净的1000ml具塞锥形瓶2支，取样量2000ml，样品编号为“过滤前样品”。

3.3打开卫生泵电源开关，启动药液循环装置进行精滤循环。

3.4葡萄糖注射液的生产周期根据最终灭菌容器的最大装载量和配液灌装速度，以及该品种药液的稳定性，确定为本产品从浓配到灌装完成不超过14小时。因此，关于验证内容的取样时间必须遵循以下规定：

开启循环后10分钟时，用洁净的500ml具塞锥形瓶取样，取样量为500ml并标示为“过滤后10分钟样品”；取样后立即送质检中心进行检测。检测项目为可见异物、不溶性微粒、葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛吸收度、外观、PH值。

在对样品进行检测时需要对“过滤前样品”进行同步对比试验。

循环第7小时、14小时时，分别按以上步骤取样检测，样品分别编号为“过滤后7小时样品”、“过滤后14小时样品”。

3.5在全部取样结束后，拆下滤器并清洗滤芯，再进行观察滤芯精滤后的外观变化，滤芯精滤后的完整性试验。

4、样品的检测用仪器和检测方法的确认

4.1药液的外观观察、可见异物检查使用UDJ3型灯检台，检测方法见2005版药典二部附录IXB澄清度检查法,IXH可见异物检查法。

4.2滤芯的完整试验使用FILGUARD-212型试验仪，检测方法见SOP PR-339-A。

4.3葡萄糖含量检测使用旋光仪，检测方法见2005版药典P691葡萄糖注射液项下含量测定；5-羟甲基糠醛吸收度检测方法见2005版药典P691葡萄糖注射液项下5-羟甲基糠醛检查。

4.4药液的不溶性微粒检测使用GWF-5J型不溶性微粒检测仪，检测方法见2005版药典附录IX C不溶性微粒检查法。

4.5药液PH检测用哈那PH检测仪，检测方法见2005版药典二部附录VI H PH值测定法。

七.验证方案的修改与补充

在实施验证过程中如出现偏差和漏项，需对该验证方案进行补充和修改，那么再起草和批准一个补充性验证方案，不必将该验证方案重写。在补充性验证方案中，应该说明修订和补充验证的具体内容及理由，补充验证方案应由批准原方案的人审批后实施。

八.附件

附件1：微孔滤器完整性检查标准操作规程

附件2：聚醚砜滤芯相容性验证实施记录

   附件3：葡萄糖注射液检验记录

附件1

聚醚砜滤芯与葡萄糖注射液

相容性验证实施记录

8888制药有限公司

1. 验证用聚醚砜滤芯、物料的准备

1.1确认聚醚砜滤芯为＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 规格型号，外观＿＿＿＿＿、＿＿＿＿＿、＿＿＿＿＿＿ ；

执行人（签名）：                  日期：       

复核人（签名）：                  日期：

表1-葡萄糖领料单

表2－精滤前微孔滤器完整性检查记录

装置连接所有管件均为＿＿＿＿＿＿＿＿＿，连接方式为＿＿＿＿＿＿ ；

执行人（签名）：                    日期：      

复核人（签名）：                    日期：

1.4验证装置安装流程图(按实际安装画出)

执行人（签名）：                    日期：      

复核人（签名）：                    日期：

2.样品的检验仪器和检验方法的确认

表3-检验仪器和检验方法的确认

     仪器 方法

复核人（签名）：                  日期：

结论：

执行人（签名）：                  日期：      

复核人（签名）：                  日期：

3.药液的配制

3.1向配料桶中加入＿＿＿＿L注射用水，在搅拌状态下加入葡萄糖（或无水葡萄糖）＿＿＿kg,使之完全溶解后，再向配料桶中加入注射用水至＿＿＿L,搅拌5分钟至药液均匀。

执行人（签名）：                  日期：

复核人（签名）：                  日期：

4、取样及检测

4.1精滤前取样：

待药液搅拌均匀后进行过滤前的样品取样，取样容器为经精滤注射用水洗涤洁净的1000ml具塞锥形瓶2支，取样量各为＿＿＿＿＿＿ml，2支均编号为“＿＿＿＿＿＿”。即刻送质检中心进行检测。

执行人（签名）：                   日期：

4.2开启卫生泵，进行精滤循环。

4.3循环10分钟后，进行精滤后第一次取样，取样容器为＿＿＿＿＿＿，取样量＿＿＿＿mL，即刻送质检中心进行检测；待循环＿＿＿小时后进行第二次取样，＿＿＿小时后进行第三次取样，依次送质检中心检测外观、可见异物、不溶性微粒、葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛吸收度、PH值。检测结果见下表。

表4 --检测结果比较表

样品

执行人：                       日期：

复核人：                       日期：

4.4过滤后滤芯的完整性试验

取样结束后，拆下滤器并清洗滤芯，在进行完整性试验。试验结果见表4

表5-精滤后微孔滤器完整性检查记录

执行人（签名）：                    日期：      

复核人（签名）：                    日期：

5．评价和建议

评价人（签名）：                  日期：      

复核人（签名）：                  日期：  下载本文