（石家庄学院 化工学院，河北 石家庄 050035）
摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。
关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素
利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。
一、利福平的发觉进程
利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。
二、利福平的理化性质
利福平(Rifampicin ,RFP) 分子式：C43H58N4O12 (M=822.95),化学名称为 3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]
RFP的结构式如下：
利福平的紫外吸收特点：
取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：
3、利福平的药理及药效
利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。
对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。
4、利福平的适应病症及人群
适应症：一、该品与其他抗结核药联合用于各类结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的医治。
二、该品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的医治。
3、该品与万古霉素(静脉）可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严峻感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严峻感染。
4、用于无病症脑膜炎奈瑟菌带菌者，以排除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的医治。
五、利福平的用法用量
用法用量：一、抗结核医治：成人，口服，一日0.45g～0.60g，空肚顿服，每日不超过1.2g；1个月以上小儿每日按体重10～20mg/kg，空肚顿服，每日量不超过0.6g。
二、脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人5mg/kg，每12小时1次，持续2日；1个月以上小儿每日10mg/kg，每12小时1次，连服4次。3.老年患者，口服，按每日10mg/kg，空肚顿服。
六、利福平的生产方式：
一锅烩合成利福平的方式：
(1)、分离纯化：取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采纳大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；
(2)、氧化：分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反映，将利福霉素SV氧化成利福霉素S取得含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为～0.83 ∶1采用1、3 一氧氮杂环戊烷类, 于非质子极性的有机溶剂中, 在有机酸存在下与利福霉素S 反映, 生成蓝色中间体, 随后加入1一氨基一4 一甲基呱嗓制得利福平。
(3)、环合：将含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗涤，取得含有利福霉素S的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干，以后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于30～60℃下反映2小时，制得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.4～0.6∶1；
(4)、水解、缩合在N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅拌下滴入吗啉，于30～60℃在有过量水的条件下水解反映先形成3-甲酰利福霉素，与此同时，其与予先加入的1-甲基-4氨基哌嗪进行缩合反映，缩合反映液用稀醋酸调pH5.0～5.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利福平，吗啉加入的重量与利福霉素SV纯量之比为0.20～0.45∶1；加入1-甲基-4氨基哌嗪的重量与利福霉素SV纯量之比为 0.18～0.30∶1
利福平工艺合成新方式：
第一, 利福霉素S 与1 、3一氧氮杂环戊烷类反映之比为1 : 1 ~ 5 . 5 克分子量, 以1 :1 . 1 一3. 3 克分子量为适宜。本法在有机酸存在下进行, 反映p H 要求维持在5 . 5 ~ 6 . 8 之间, 有机酸最好利用如举例的醋酸、草酸等弱酸类。利用溶剂, 作为非质子极性溶剂,例如, 二甲替甲酞胺、二甲基乙酞胺或二甲亚矾为宜。
本法进行反映时, 一样将利福霉素S、1 、3 一氧氮杂环戊烷类及有机酸置于有机溶剂里, 维持反映温度在45 一5 ℃ 之间, 反映液慢慢变成蓝色, 通常需要2 一3 小时。关于反映液中的原料利福霉素S 几乎可全数反映。可用薄板层析法由此检查利福霉素S 的消失
来辨别。随后, 所得的反映液加入1一氨基一4 一甲基呱嗓, 维持反映温度在50 一90 ℃ ; 生成利福平, 反映时刻丫般在1 一5 小时大体终止。再者, 前述的反映液中变成蓝色物质后,亦可分离出蓝色物, 加于有机溶剂里; 再加入卜氨基一4 一甲基呱嗓。如此生成的利福平, 例如: 反映液在弱酸性条件下与水相混, 随后用适当的与水不相混合的有机溶剂抽提、除去有机溶媒后,由此分离。分离出的利福平, 用常规方式进行重结晶。
7、利福平国内的生产状况
国内利福平原料药的要紧生产厂家有沈阳抗生素厂和河北欣港，2006年国内原料药产量为419吨，这两家企业的产量约占总产量的97%左右。我国利福平制剂生产厂家较多2000年生产企业为 56家，随着国家GMP认证制度的实施，至2006年生产企业减少到24家。其
制剂的要紧生产厂有上海延安万象、福建古田、成都锦华、上海衡山、沈阳红旗、乐山三九长征6家，约占了总产量的50％左右。利福平作为防治结核病的一线用药，是目前临床用量较大的品种之一，近几年在全国大城市样本医院利福类药品都有较好的市场，2001年利福霉素钠注射剂占了％的市场份额，2007年利福平用量约占结核药物的1/4，其用药
金额占20％左右；位居用药金额排行榜第2位[5]。
图1 2004年抗结核药品市场份额概况【6】
Figure 1 The situation of the anti-TB drugs’
market share in 2004
8、趋势及展望
据有关出口数据显示， 2005年利福平原料药的平均离岸价是每千克美元，2006年上半年平均是每千克美元，2006年上半年我国累计出口利福平原药约118吨，与2005年同期相较增加了％，出口创汇731万美元，该产品出口形势喜人。出口区域要紧集中在南亚和东南亚，在印度和印尼具有较大的市场空间[7]。如印度结核患者约占全世界的25%，每一年新病例约170万人。据估量印度市场每一年需要利福平约250吨，市场值约12～15亿卢比。印度国内的要紧厂商有Lupin、Novartis India及Gujarat ThemisBiogyn。2020年印度对部份原料药价钱进行了调整，将利福平的价钱由3428卢比/千克提高到3742卢
比/千克，可见其市场需求较大[8]。通过利福平的进展历史能够看出，利福平为减轻人类的病痛做出了重大的奉献。相信随着新技术的不断进展，利福平必然会发挥更大的作用。
参考文献：
[1]张亦弘，黄竹青，杨亚军，靖博宇，张向荣，何仲贵. HPLC整体柱测定利福平注射液的含量及有关物质[J].沈阳药科大学学报，2020,26（3）：203-205.
[2]奚念朱，王孝俊，徐惠南.药物动力学.上海医科大学出版社.1990:138
[3]岳彬.利福平栓剂的制备与药学研究，大连医科大学
[4]陈刚，谈恒山，卓海通等.医治药物监测.北京：人民军医出版社。1988:482
[5]、 [6]、[8]顾觉奋，杨彦春.微生物来源的抗结核药物国内外生产情形、研发状况及市场动态.国外医药抗生素分册，2020，31（3）：100-109
[7] 健康网主编. 2006年上半年利福平出口形势分析及下半年预测[OL].中国健康网2006-8-11下载本文
