替加环素的超说明书用药现状
黄
娜1，2，司徒冰1，严鹏科1，梅峥嵘1，黄民
2（1．广州医科大学附属第三医院药学部，广州广东510150；2．中山大学临床药理研究所，广州广东510080）
摘要：替加环素（Tigecycline ，TG ）是第一个甘氨酰环素类抗生素，抗菌谱广，对多重耐药菌保持强大的抗菌活性，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌体外敏感率高。医生面对有限的可用于治疗多重耐药的病原体的药物选择时，会考虑将替加环素用于说明书外的感染的治疗。本文通过检索CBM 、CNKI 、万方、OVID 、Pubmed 、Clinical Trial．gov 和Cochrane Liabary 等数据库，检索时间2007－01 2013－09，检索词为：替加环素、泰阁、甘氨酰环素、Tigecycline 、Tygacil 、glycylcycline 和GAＲ-936，纳入近年来替加环素超说明用药的研究，对其现状进行综述。
关键词：替加环素；超说明书用药；多重耐药中图分类号：Ｒ95
文献标志码：A
文章编号：1673－4610（2014）03－0218－05
作者简介：黄
娜，在读硕士研究生，
Tel ：020－81292702，E-mail ：huangna7@mail2．sysu．edu．cn 通讯作者：司徒冰，主任药师，
Tel ：020-********，E-mail ：lilyst@126．com 何谓“超说明书用药”？又称“药品未注册用法（unlabled uses ，off-lable uses ，out-of lable usage or out-side of labeling ）是指药品使用的适应证、给药方法或剂
量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法”。在美国，医院药师协会、医疗卫生财务管理处、医疗保险
协会等认可说明书以外的用法，制订了相应的规定并与专家达成了共识，并不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法；在地区，卫生署不禁止医生的标示外用药行为，
但是要求医生必须对患者负责；在我国，
目前尚未就“超说明书用药”立法，但2010年3月广东省药学会出台了
《药品未注册用法专家共识》。超说明书用药在当前药物治疗中发挥着重要的作用。患
者生活质量或危及生命受到影响，
无合理的可替代药品的情况下，超说明书用药的存在是合理的，但它的用药目的应当仅仅是为了患者的利益，
而不是试验研究。面对细菌耐药性上升、治疗药物有限，替加环素
（Tigecycline ，TG ）作为第一个甘氨酰环素类抗生素，显示了其独特的地位。它通过与细菌核糖体30S 亚单位结合，阻止氨酰化tＲNA 分子的进入核糖体A 位，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合
成，
细菌生长的作用。它抗菌谱广，除了铜绿假单胞菌和变形杆菌以外，
几乎含盖了所有的革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌，对多重耐药（Multidrug-resistant ，MDＲ）菌一直保持体外抗菌活性高度敏感，这让临床医
生在
“无计可施”时，将其应用于说明书外的感染。国外临床试验数据表明
［1］
超过70%的TG 是超说明书用
药，
在我国超过50%的TG 用于治疗由鲍曼不动杆菌引起的医院获得性肺炎［2］
。进口的替加环素花费不菲，超说明书用药的疗效究竟如何，患者的获益和风险究竟如何？为能更好地服务于临床，现对其超说明用药现状综述如下。
1TG 超适应证用药（常规剂量）
目前FDA 及我国批准的适应证：复杂的腹腔内感
染，皮肤和皮肤软组织感染和社区获得性细菌性肺炎。超说明书使用TG 的适应证包括：医院获得性肺炎、尿路感染、血液系统疾病及其他未注册用法等。1．1医院获得性肺炎（Hospital-
acquired Pneumonia ，HAP ）
TG 治疗HAP 的疗效难以定论，关于TG 治疗HAP 的研究结果各具争议。
第一，TG 疗效优于对照药物。2010年，Chan 等人报道耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染引起的呼吸机相
关肺炎（Ventilator-associated Pneumonia ，VAP ）研究［3］：1例TG 单用治愈、9例TG 联合用药治愈率90%，对照组多黏菌素治愈率76．7%。Metan 等
［4］
研究得到VAP 治
愈率达81%；第二，
TG 与对照组疗效相当。2013年Lee 等［5］
报道多重耐药鲍曼不动杆菌（Multidrug-resistant Acinetobacter baumanni ，MＲAB ）感染的医疗相关感染，
结果TG 与对照药物，在死亡相关、住院时间、存活率等都无统计学差异，但TG 组比对照组有更低的不良归转
率（30．8%vs 50%，
P ＜0．001）；第三，TG 疗效不佳。8
12
另一方面，TG联合用药比单用疗效更佳。Schafer 等［7］使用TG治疗HAP，3例TG单用治愈，19例联合用药的临床有效率79%（n=15）。Shin等［8］报道呼吸道单用或联用替加环素的临床治愈率（58．3%vs 71.4%）。Guner等［9］使用TG联用头孢哌酮舒巴坦或氨基糖苷类治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌引起感染的患者，31例患者中21例有效，联合用药有效率67.7%，2例患者单用TG死亡，联合用药比单用TG不良反应发生率低。其中VAP有效率只有62%，血流感染有效率29%、手术部位感染有效率10%。VAP与血流感染无统计学差异（P＞0．05）。Guner等人的结果与其他学者研究的结果相比，VAP有效率在从超过70%下降到62%，主要原因是在治疗过程中发生二重感染比例高达39．3%，且培养病原学以铜绿假单胞菌为主。2012年国内金莹［10］报道了3例使用TG联合头孢哌酮治愈MＲAB致老年性下呼吸道的院内感染的患者；2013年林孟相等［11］报道了3例TG联合头孢哌酮/舒巴坦治愈泛耐药鲍氏不动杆菌感染的患者。
1．2尿路感染（Urinary tract infections，UTIs）
体外研究发现，TG代谢并不广泛，仅产生痕量代谢产物，给药剂量的59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄，TG总剂量的22%以原形物经尿液排泄。目前TG治疗UTIs缺乏大型的临床研究试验，报道治疗产超广谱β-内酰胺酶病原菌引起的UTIs的临床数据有限。
Geerlings和Krueger等报道［12－13］使用TG治愈产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌引起的UTIs患者；Satlin 和其他学者［14］的研究结果指出TG在清除由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌引起的UTIs疗效次于氨基糖苷类，病原学清除率分别是氨基糖苷类88%（n=41）、多黏菌素%（P=0．02，n=25）以及TG43%（P＜0．001，n= 21）。多变量分析结果是氨基糖苷类在体外有效的情况下，清除耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌比率高于多黏菌素及替加环素。
选择抗菌药物治疗产超广谱β-内酰胺酶的耐药菌引起的UTIs患者，TG适用于慢性肾功能衰竭肾盂肾炎和前列腺炎，尤其是高钾血症且不耐受β-内酰胺类药物的患者［15］。复方新诺明易引起肾功能损害患者的高钾血症；氨基糖苷类及多黏菌素的肾毒性反应发生率大于40%，但TG作为治疗UTIs的药物，不仅其疗效，其超剂量用药也是备具争议。
1．3血液感染及其他未注册用法
Bassetti等［16］评估了TG用于院内严重感染时，结果院内肺炎、脓毒血症合并血流感染、单纯血流感染、经验性用药的临床有效率分别为：67%、66%、70%、58%。Schwab等［17］收集了恶性血液病合并发热性嗜中性球减少症的35例患者，以超过7d退热作为临床改善指标，结果43%（n=15）患者改善。与三线抗菌药物相比，超过28d嗜中性球减少症等不良反应，TG更低（13%vs79%；P=0．001）。TG在治疗这些中性球减少症有效率达40% 60%，它是否能成为发热性嗜中性球减少症的替代药物有待进一步研究。
其他一些未注册用法包括，2009年Poulakou等［18］观察MDＲ-的革兰阴性菌（主要是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌）感染的研究，医疗相关性肺炎治愈率90.5%、血液感染的治愈率80%、外科手术感染的治愈率．3%和脓毒血症的治愈率85%。上述Kuo等［2］的研究中菌血症3例失败、导管相关性菌血症治愈率33.3%（1/3）、UTIs治愈率25%（1/4）、骨髓炎治愈率50%（2/4）。
而在联合用药方面，Shin等人［8］报道血流感染TG 单用或TG联合用药的临床治愈率是60．0%vs66.7%。Qureshi等人的研究［19］使用TG联合其他抗菌药物治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯杆菌感染的菌血症，在多变量分析中联合用药与生存率相关（P=0．02），28天TG单用与联合用药死亡率分别是．57．8%vs13.3%（P= 0.02）。Ku等［20］指出治疗鲍曼不动杆菌或耐碳青霉烯类肠杆菌及二重感染引起导管相关性血流感染、肺炎、尿路感染等感染时，单用多黏菌素（n=71）或联合多黏菌素用药（n=19），比单用TG（n=16）增加死亡率（n= 19）（33/90［37%］vs0/16，P=0．002），单用多黏菌素发生严重急性疾病和延迟有效的抗菌时间有统计学差异（P＜0．001）。可是该研究中没有TG单独用药发生死亡的病例，无法进行TG和多黏菌素与死亡率的多变
912量分析。可以看到TG联合用药治疗血液感染时，联合用药能提高疗效，但联合用药也需慎重考虑联合药物的种类是否合适，如上述研究提及多黏菌素会延迟有效抗菌时间，最后可能会导致抗感染疗效下降，死亡率增加。
2特殊人群
2．1儿童用药
虽然TG说明书要求用于大于18周岁成人患者，但Jaspan等学者［21］有报道使用TG联合达托霉素成功治疗多重耐药屎肠球菌（耐万古霉素）引起的菌血症合并脑膜炎患儿。Dinleyici等人［22］报道MＲD-杰氏棒状杆菌引起的静脉导管感染治愈了难治性淋巴母细胞性白血病复发患儿。Hurtado等人记录了2008年至2010年9例0 14a儿童使用TG治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌引起的菌血症、肺炎和脓毒血症，剂量调整1．0 mg/kg q12h，均未发生不良反应，其中6例感染完全治愈［23］。但浙大医学院报道了1例14a患儿［24］使用TG 联合磷霉素治疗产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶的大肠杆菌引起的感染，虽调整TG剂量1．2mg/kg q12h，但治疗期间出现呕吐不良反应，先怀疑磷霉素而停用，呕吐现象并无缓解，直到停用TG呕吐缓解，且治疗期间出现TG耐药的大肠杆菌，患者最后换用头孢吡肟抗感染，并治愈出院。Maximova等人报道［25］2例急性白血病的男孩接受外源性骨髓移植，怀疑是TG影响骨髓细胞生长致中性粒细胞低下。国外报道指出TG的耐受性好，安全性高，但儿科用药的证据并不充分，并有不良反应的报道，TG是否会增加患儿的不良反应以及需要调整的患儿剂量也需待进一步探索。
2．2孕产妇及老年患者
甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，TG能穿过胎盘，并可能高浓度集中在母乳中，不推荐孕产妇使用TG，且未有孕产妇使用TG治疗感染的报道；上述Guner等研究［9］提及TG与老年患者的关系，患者的最后转归、病原学清除率似乎与年龄是否落在大于65a有联系，但研究者并未进行深入分析。
3TG超剂量用药
替加环素的正常给药剂量为首剂100mg，然后每12h50mg。针对上述的超适应症，TG超说明书用药还出现了相应的超剂量用药，综述如下。
3．1肺炎
由于替加环素的药理和微生物学方面的优势，耐药菌致感染加重时，医生会考虑增加TG剂量。Pascale及其他学者收集2009－06 2012－05，主要是MＲAB和肺炎克雷伯菌感染的54例患者使用常规剂量与46例患者使用高剂量（100mg q12h），高剂量组在VAP临床治愈率和病原学清除率两方面均比正常组更高（57.6%vs33．3%；P=0．08和57．1%vs30．4%；P= 0．1），2组间死亡率无统计学差异。2013年，西班牙学者Gandjini在ICU进行的2个临床试验使用TG挽救性治疗，有63．8%的微生物清除率，且高剂量（100mg q12h）比中剂量（75mg q12h）治愈率高［26］。2013年，美国学者Ｒamirez等［27］进行了一项临床随机Ⅱ期试验，比较TG中高剂量（150mg首剂，75mg q12h或是200mg首剂，100mg q12h）与亚胺培南/西司他丁（1g q8h）治疗HAP的疗效，结果表明高剂量的血药浓度在时间/MIC 曲线上有更大的面积，其中高剂量的临床治愈率（17/ 20，85．0%）比中剂量（16/23，69．6%）和对照组（18/ 24，75．0%）的治愈率高，并指出高剂量是治疗HAP感染必需的。因此，可以假设因为TG在体内分布容积大，从而影响了药物的在组织中的分布浓度，高剂量的TG并不增加死亡率，在重症患者中联合用药，适当加大TG剂量能提高MDＲ-感染的VAP治愈率。
2013年，在比利时召开的第33届重症监护和急救药品国际研讨会上意大利Pascale等学者［28］提出高剂量组更容易诱导其耐药菌出现，但该研究分组时存在缺陷，把高MIC值（MIC≥1μg/mL）归于高剂量组，作者也说明了分组时有差异的（P＜0．01），故高剂量是否会引起耐药菌暂时无定论。
3．2尿路感染
2007年Cunha等［29］报告一位老年女性患者使用TG每日200mg治愈了肺炎克雷伯菌和产气肠杆菌的感染，微生物病原学得到清除，治疗过程未发生恶心呕吐等不良反应。2009年，Cunha学者［30］根据TG药代动力学，再次发表观点表示对MDＲ-肺炎克雷伯菌和高MIC值的鲍曼不动杆菌感染的尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量TG在血清中最高只有1．5μg/mL，尿浓度只有0．3μg/mL，尿中的低浓度可以通过给予高剂量TG （每日200mg或400mg）达有效治疗耐药菌的浓度（尤其是在MIC值低于或相等于尿液浓度的耐药菌）。3．3糖尿病足
TG批准用于皮肤和皮肤软组织感染，但Sabol 等［31］的Ⅲ期，随机双盲试验纳入的患者是或合并骨髓炎的糖尿病足患者，通过使用TG每日高剂量静注150 mg与每日静注厄他培南1g（或厄他培南联合万古霉素），治愈率分别是：77．5%的和82．5%。其中，合并骨髓炎的患者中，TG组治愈率低于36%，且恶心、呕吐不良反应高。
0224结语
TG上市时间短、研究病例数少且病例多是重症感染的患者，难以严格分析各种影响因素，TG超说明书用药的研究结果不尽相同。同时说明书的修改需大样本、多中心等较长的时间的临床试验研究，药品说明书的疗效和安全性信息不一定是当前最新的，往往滞后于科学知识。使用常规剂量TG治疗HAP，导致死亡率增加，主要是由于耐药菌感染、二重感染或体内血药浓度低等，高剂量的疗效能否为临床治疗带来了新的希望，有待进一步研究。
超说明书用药需要根据合理的科学理论、专家意见和临床循证医学试验，否则难以评估该用法的获益和风险。面对重症患者，尽早明确诊断，联合其他抗菌药，同时考虑加大剂量，提高血药浓度，这可能是争取挽救重症患者、提高MDＲ-感染的治愈率的有效手段。其他方面适应证的治疗研究，也缺乏大型的临床数据，小样本的临床试验和回顾性分析差异很大，因此超说明书使用TG，是否能达到预期最佳效果，难以有明确的结论。大型的临床随机试验数据是必需的，TG的超说明应用研究也应得到重视，以期能更好地指导临床合理用药和验证治疗重症患者的最佳治疗方案。
参考文献
［1］Curcio D，Fernandez F，Cane A，et al．Indications of a new antibiotic in clinical practice：results of the tigecycline initial
use registry［J］．Braz J Infect Dis，2008，12（3）：198－201．［2］Kuo SC，Wang FD，Fung CP，et al．Clinical experience with tigecycline as treatment for serious infections in elderly and
critically ill patients［J］．J Microbiol Immunol Infect，2011，44（1）：45－51．
［3］Chan JD，Graves JA，Dellit TH．Antimicrobial treatment and clinical outcomes of carbapenem-resistant Acinetobacter
baumannii ventilator-associated pneumonia［J］．J Intensive
Care Med，2010，25（6）：343－348．
［4］Metan G，Alp E，Yildiz O，et al．Clinical experience with tigecycline in the treatment of carbapenem-resistant Acineto-bacter infections［J］．J Chemother，2010，22（2）：110－114．［5］Lee YT，Tsao SM，Hsueh PＲ．Clinical outcomes of tigecy-cline alone or in combination with other antimicrobial agents
for the treatment of patients with healthcare-associated multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii infections［J］．Eur J
Clin Microbiol Infect Dis，2013．
［6］Freire AT，Melnyk V，Kim MJ，et al．Comparison of tigecy-cline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia［J］．Diagn Microbiol Infect Dis，2010，68（2）：140－151．
［7］Schafer JJ，Goff DA，Stevenson KB，et al．Early experience with tigecycline for ventilator-associated pneumonia and bac-teremia caused by multidrug-resistant Acinetobacter bauman-nii［J］．Pharmacotherapy，2007，27（7）：980－987．
［8］Shin JA，Chang YS，Kim HJ，et al．Clinical outcomes of tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acineto-bacter baumannii infection［J］．Yonsei Med J，2012，53
（5）：974－984．
［9］GunerＲ，Hasanoglu I，Keske S，et al．Outcomes in patients infected with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii
and treated with tigecycline alone or in combination therapy ［J］．Infection，2011，39（6）：515－518．［10］金莹．鲍曼不动杆菌致老年性下呼吸道感染48例临床分析［J］．中国医药指南，2012（31）：261－263．
［11］林孟相，郭蕾，郭献阳，等．替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗泛耐药鲍氏不动杆菌感染临床疗效观察［J］．
中华医院感染学杂志，2013（08）：1906－1907．
［12］Geerlings SE，van Donselaar-van DPK，Keur I．Successful treatment with tigecycline of two patients with complicated
urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-
lactamase-producing Escherichia coli［J］．J Antimicrob
Chemother，2010，65（9）：2048－2049．
［13］Krueger WA，Kempf VA，Peiffer M，et al．Treatment with tigecycline of recurrent urosepsis caused by extended-spec-
trum-beta-lactamase-producing Escherichia coli［J］．J Clin
Microbiol，2008，46（2）：817－820．
［14］Satlin MJ，Kubin CJ，Blumenthal JS，et al．Comparative ef-fectiveness of aminoglycosides，polymyxin B，and tigecy-
cline for clearance of carbapenem-resistant Klebsiella
pneumoniae from urine［J］．Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：53－59．
［15］Bates D，Parkins M，HellwegＲ，et al．Tigecycline treat-ment of urinary tract infection and prostatitis：case report
and literature review［J］．Can J Hosp Pharm，2012，65
（3）：209－215．
［16］Bassetti M，Nicolini L，Ｒepetto E，et al．Tigecycline use in serious nosocomial infections：a drug use evaluation［J］．
Bmc Infect Dis，2010，10：287．
［17］Schwab KS，Hahn-Ast C，Heinz WJ，et al．Tigecycline in febrile neutropenic patients with haematological malignan-
cies：a retrospective case documentation in four university
hospitals［J］．Infection，2013．
［18］Poulakou G，Kontopidou FV，Paramythiotou E，et al．Tige-cycline in the treatment of infections from multi-drug resist-
ant gram-negative pathogens［J］．J Infect，2009，58（4）：
273－284．
122［19］Qureshi ZA，Paterson DL，Potoski BA，et al．Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella
pneumoniae：superiority of combination antimicrobial regi-
mens［J］．Antimicrob Agents Chemother，2012，56（4）：
2108－2113．
［20］Ku K，Pogue JM，Moshos J，et al．Ｒetrospective evaluation of colistin versus tigecycline for the treatment of Acineto-
bacter baumannii and/or carbapenem-resistant Enterobac-
teriaceae infections［J］．Am J Infect Control，2012，40
（10）：983－987．
［21］Jaspan HB，Brothers AW，Campbell AJ，et al．Multidrug-resistant Enterococcus faecium meningitis in a toddler：
characterization of the organism and successful treatment
with intraventricular daptomycin and intravenous tigecy-
cline［J］．Pediatr Infect Dis J，2010，29（4）：379－381．［22］Dinleyici EC，Yargic ZA，Bor O，et al．Tigecycline treat-ment of multi-drug-resistant Corynebacterium jeikeium in-
fection in a child with relapsing and refractory acute lym-
phoblastic leukemia［J］．Pediatr Blood Cancer，2010，55
（2）：349－351．
［23］Hurtado IC，Trujillo M，Ｒestrepo A，et al．Experience with tigecycline compassionate use in pediatric patients infected
with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae［J］．Ｒev
Chilena Infectol，2012，29（3）：317－321．
［24］Du XX，Fu Y，Yu YS．Tigecycline treatment of infection caused by KPC-producing Escherichia coli in a pediatric
patient［J］．Ann Clin Microbiol Antimicrob，2013，12
（1）：19．
［25］Maximova N，Zanon D，Verzegnassi F，et al．Neutrophils
engraftment delay during tigecycline treatment in2bone
marrow-transplanted patients［J］．J Pediatr Hematol Oncol，2013，35（1）：e33－e37．
［26］Gandjini H，McGovern PC，Yan JL，et al．Clinical efficacy of two high tigecycline dosage regimens versus imipenem/
cilastatin in hospital－acquired pneumonia：results of a
randomised phase II clinical trial［Ｒ］．New approaches to
antibiotic use in serious infections，Paris，FＲ；Colle-
geville，US，2012．
［27］Ｒamirez J，Dartois N，Gandjini H，et al．Ｒandomized phase2trial to evaluate the clinical efficacy of two high-
dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for
treatment of hospital-acquired pneumonia［J］．Antimicrob
Agents Chemother，2013，57（4）：1756－1762．
［28］Abstracts of the33rd International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine．Brussels，Belgium．March
19－22，2013［J］．Crit Care，2013，17Suppl2：1－545．［29］Cunha BA，McDermott B，Nausheen S．Single daily high-dose tigecycline therapy of a multidrug-resistant（MDＲ）
Klebsiella pneumoniae and Enterobacter aerogenes nosoco-
mial urinary tract infection［J］．J Chemother，2007，19
（6）：753－754．
［30］Cunha BA．Pharmacokinetic Considerations regarding Tige-cycline for Multidrug-Ｒesistant（MDＲ）Klebsiella pneu-
moniae or MDＲAcinetobacter baumannii Urosepsis［J］．J
Clin Microbiol，2009，47（5）：1613．
［31］Lauf L，Ozsvar Z，Mitha I，et al．Phase3study comparing tigecycline and ertapenem in patients with diabetic foot in-
fections with and without osteomyelitis［J］．Diagn Microbiol
Infect Dis，2013．
（收稿日期：2013－11－20
）（上接第212页）
4．4重视药物管理
重视对喹诺酮类药物的管理，制定了临床用药注意事项，定期对临床医生进行喹诺酮类药物合理应用知识培训。以细菌培养和抗生素药敏试验结果指导抗感染治疗，制定相应治疗方案，避免不合理使用。4．5药师与医生加强沟通
临床药师深入临床，重点调查抗菌药物使用情况，对各科室药物ADＲ进行上报评估，医师与药师的互动交流。以期合理使用喹诺酮类药物，减少和避免ADＲ的发生。
参考文献
［1］兰敏．92例氟喹诺酮类药物不良反应临床分析报告［J］．中国实用医药，2012，7（16）：198－199．
［2］Ｒobinstein E，Camm J．Cardiotoxicity of fluoroquinolones ［J］．J Antimicrob Chemother，2002．49（4）：593－596．［3］程勤．氟喹诺酮类药物的不良反应与合理应用［J］．实用心脑肺血管病杂志，2010，49，（4）：53－53．［4］De Sarro A，De Sarro G．Adverse reactions to Fluoroquinolo-nes．an overview on mechanistic aspect［J］．Curr Med Chem，2001，8（4）：371－384．
［5］LewisＲJ，Mohr IF．Dyglycaemias and fluoroquinolones ［J］．Dru Safe-ty，2008，31：283－292．
［6］张小红，李慧．喹诺酮类药物的合理使用分析和发展趋势［J］．今日药学，2009，19（3）：37－41．
（收稿日期：2013－12－24）
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