间质性肺病诊治指南
疾病简介:
间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸⽚弥漫性浸润阴影、性通⽓障碍、弥散(DLCO) 功能降低和低氧⾎症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总
称。
ILD病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性；发⽣或发病学的异质性；病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似
性。从异质⾓度的分类看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、⾎管炎、⾁芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细⽀⽓管炎间质性肺病(RBILD)和⾮特异性间质性肺炎/纤维化(NSIP/fibrosis) 。此分类是由Katzenstein 等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、双侧性间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经修正后提出的新分类。Liebow原分类(1970年)中的BIP现已公认即为闭塞性细⽀⽓管炎并机化性肺炎(BOOP。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬⾦属有关，已不属于IPF分类范畴。Katzenstein在新分类中指出DIP 命名不当⽽应采⽤RBILBUIP属IPF 的原型，多见于⽼年⼈，激素疗效不佳，⽽R BILD和NSIP患者年龄较低，对糖
⽪质激素有疗效反应，预后良好。
发病机制发病阶段
ILD确切的发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。
启动阶段
启动ILD的致病因⼦通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸⼊如⽆机粉尘与⽯棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，⽽特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的特异性抗原尚不清楚。
进展阶段
⼀旦暴露和接触了最初的致病因⼦，则产⽣⼀个复杂的炎症过程⼀⼀肺泡炎，这是ILD发病的中⼼环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及
纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧⾃由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上⽪细胞和⽑细⾎管内⽪细胞，还释放蛋⽩酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因⼦(monokines)、⽩介素-1(IL-1)、⽩介素-8(IL-8)、⽩介素-2(IL-2)、⾎⼩板衍化⽣长因⼦(platelet-derived growth factor,PDGF)、纤维连接蛋⽩(fibronectin,FN) 、胰岛素样⽣长因⼦-1(insulin-like growth factor ,IGF-1)、
间叶⽣长因⼦(mesenchymal growth factor,MGF)、转化⽣长因⼦-B (transforming growth factor , TGF-B )及丫-⼲扰素(INF- 丫)等，如研究发现，矿⼯尘肺(pneumoconiosis)⽀⽓管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因⼦(tumor necrosis factor,TNF) 、TGF 及FN等明显增加，其脂质过氧化⽔平增加，表明尘肺的发⽣和发展与氧化应激和细胞因⼦、⽣长介质的上调有关。这些细胞因⼦在ILD发病中的⽣物活性及作⽤尚未完全阐明，但其继发性和(或) 反馈性作⽤于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放⼤和减弱起调节作⽤。
若肺
泡炎属⾃限性，或病变轻微且在肺实质严重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能
得到控制，肺泡及⼩⽓道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进⼀步损害
和恢复。
结局阶段
研究发现，细胞粘合素(tenascin)表达于新发⽣损害局部，包括腔内和疏松的纤维囊泡，分布于再⽣的U型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘合素mRNA表达⽐U 型肺泡细胞更强，在化⽣性⽀⽓管上⽪和肺泡巨噬细胞也存在弱的细胞粘合素mRNA表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。
若炎症⼴泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增⽣、修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修复和恢复。
这个“致病因⼦-肺泡炎-纤维化”的假设过程，也类似于肺⽓肿、急性肺损伤或ARDS 勺发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了⼀个致病因⼦导致最终结局性病种的取向。
病理学两个主要的病理过程
总体⽽⾔，ILD具有两个主要的病理过程，⼀是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，⼆是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症和纤维化的⽐重有所不同，但两个过程在⼤部分ILD都会相继和(或)同时出现。ILD的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。
参与炎症病变的细胞
参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞
和浆细胞等，特定病因所致ILD的浸润细胞可能以其中⼀种或多种细胞为优势并起主导作⽤。可区分为两种病理类型，中性粒细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作⽤，属本型的病变包括IPF、胶原⾎
管病伴肺部病变、⽯棉肺和组织细胞增多症-X等⾮⾁芽肿性肺泡炎；淋巴细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作⽤，属本型病变的包括结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等⾁芽肿性肺泡炎。
作为某些ILD特征性病理改变的⾁芽肿，其实质是上⽪样细胞(epithelioid histiocytes)
的局部聚集，伴有T-淋巴细胞的浸润和包绕，典型的⾁芽肿内或周围可见多核巨细胞存在，这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单⼀⼤细胞。
肺间质纤维化
肺间质纤维化是ILD ⼀个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集和胶原沉积为特征，其纤维化的程度视特定病种和病程进展⽽不同。若病程较长
且形成显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如⾁芽肿性ILD的晚期常形成⼤量纤维化，此时难以鉴别其特定病因和病种。终末期肺表现为显著的肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝肺。
作为病因未明ILD的代表性疾病IPF，对其病理学分类曾存在着争论和认识混乱，1998年Katzenstein提出了IPF的新4类分法：普通性间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)和⾮特异性间质性肺炎(NSIP)。最近美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)达成共识，认为IPF是与UIP相⼀致的病理类型或者说IPF应特指UIP病例。其主要组织病理学特征包括主要累及胸膜下肺组织的不均匀且分布多变的间质炎症、纤维化及蜂窝样改变，与正常肺组织呈交替分布。间质炎症通常呈斑⽚状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡间隔浸润所组成，并伴有U型上⽪细胞的增⽣。纤维带主要由稠密的胶原和散在的成纤维细胞灶组成。蜂窝样改变区域是由囊性纤维⽓腔组成，常为⽀⽓管内
⽪细胞所划线分离并充满了黏蛋⽩。在纤维化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增⽣，疾病加重期可显⽰UIP和弥漫性肺泡损伤的混合性改变。免疫组化测定显⽰UIP肺组织中中性粒细胞源性基质⾦属蛋⽩酶-9(matrix metalloproteinase ，MMP表达增加，MMP-活性与BALF中中性粒细胞增加显著相关，通过W型胶原溶解活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。
各种ILD的病理形态学和病程急缓可有所不同，但病理⽣理学改变却有相似之处，主要包括：1、肺顺应性降低;2、肺容量减少，主要测定指标为肺总量(TLC)，肺活量(VC)、功能残⽓量(FRC)和残⽓量(RV)降低;3、弥散功能障碍，除病变引起弥散间距增加外，更主要原因是交换界⾯的蛋⽩成分破坏和表⾯积减少;4、⼩⽓道功能异常，主要是因为病变累及⼩⽓道和(或)细⽀⽓管腔致变形、狭窄，
出现通⽓-灌注(V/Q)⽐例失调;5、⽓体交换紊乱，以低氧⾎症为主，尤其是以运动负荷后加重为特征，⽽⽆CO储留或有低碳酸⾎症;6、肺动脉⾼压，其病理基础是肺泡壁和肺⾎管的炎症和(或)纤维化损伤，低氧⾎症和肺⼩⾎管管腔闭塞是主要促进因素。
分类⽬前国际上将ILD/DPLD分为四类:
①已知病因的DPLD
如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性(铍、⽯棉)DPLD或胶原⾎管病的肺表现等；
②特发性间质性肺炎
特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia , H P)，包括7
种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎(UIP)，⾮特异性间质性肺炎
(NSIP)，隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(OP)，急性间质性肺炎(AIP)/弥漫性肺泡损伤(DAD)，呼吸性细⽀⽓管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)/呼吸性细⽀⽓管炎(RB)，脱屑性间质性肺炎(DIP)，淋巴细胞间质性肺(LIP);
③⾁芽肿性DPLD
如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener⾁芽肿等；
④其他少见的DPLD
如肺泡蛋⽩质沉积症、肺出⾎-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁⾎黄素沉着症
诊断病史、职业史
ILD中约1/3致病原因已明确，其中以职业环境接触外源性
抗原占相当⽐重，所以病史、职业史可能提供重要的诊断线索，要详细收集职业、爱好、⽤药等过去史资料。
临床表现
多为隐袭性发病，渐进性加重的劳⼒性呼吸困难是最常见症状，通常伴有⼲咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂⾳、唇指紫绀及杵状指(趾)，晚期可出现肺动脉⾼压和右⼼室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)⼼⼒衰竭。
胸部影像学检查
胸⽚的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进⼀步发展，可出现⼴泛⽹格影、⽹状结节影、结节状影等，晚期呈蜂窝肺样改变，病变常累及两侧肺野。
计算机体层扫描(CT)，尤其是⾼分辨率薄层CT(HRCT有
助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显⽰肺内⾎管、⽀⽓管、胸膜-肺界⾯的异常征象，主要征象分为四种类型：1、不规则线状阴影，呈⽹状、放射状;2、囊状型，呈多个⼤⼩不⼀的薄壁囊腔，直径范围为2~50mm;3结节型，结节直径为1~10mm;4磨玻璃样改变。
肺功能检查
特征性改变为性通⽓功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能残⽓量减少，不伴有⽓道阻⼒的增加，CO弥散量下降，轻症患者于休息时可⽆低氧⾎症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧⾎症，PCO可正常或降低，终未期可出现U型呼吸衰竭。
⽀⽓管肺泡灌洗液
对BAL收集的肺泡灌洗液进⾏细胞分类及上清液中纤维连结蛋⽩、⽩介素及其受体等的⽣化、免疫测定，对ILD的诊断、活动性判断及疗效评估有⼀定价值。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率⾼，多超过24%以辅助T淋巴细胞（CD4）为主，CD4/CD8>1.5 IPF的BAL液中以中性粒细胞⽐值升⾼为主。
镓扫描
活动性肺泡炎区域通常有傢-67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为⾮创伤性检查，安全度较⾼，但难以鉴别ILD的类型及与⾮ILD（如肺恶性肿瘤、细菌性肺炎、肺结核等）进⾏鉴别。
肺组织活检
经⽀⽓管肺活检（TBLB）创伤性⼩、对⾁芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60~70%如结合应⽤特殊组织病理技术或染⾊，对鉴别恶性疾病、感染、
过敏性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有⼀定价值。但因取材标本⼩（2~5mm）, 尚不⾜以评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为25%
开胸肺活检（OLB）的取材理想，可进⾏光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检查，对明确ILD类型、致病因⼦及研究发病机制均有重要价值。但创伤⼤，医疗费⽤⾼，重症ILD患者难以承受。
电视辅助胸腔镜⼿术（VATS）具有创伤⼩、合并症轻的优点，与OLB W相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要⼿段。
鉴于⽬前肺组织活检的开展极为有限，⾯对庞⼤的ILD病谱，尚⽆统⼀的诊断标准，应结合上述各项进⾏程序性逐步评估，最近ATS和ERS的联合专家委员会达成共识，提出了IPF诊断依据，可供参考。
在尚未作外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成⼈，如符合下列全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，其IPF的临床诊断正确率明显增加。主要诊断标准：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能异常呈性通⽓功能障碍和（或）⽓体交换障碍;3、HRCT&双肺基底部⽹状阴影，伴轻微磨玻璃样改变;4、TBLB和BAL⽆⽀持其它疾病的证据。次要诊断标准：1、年龄⼤于50岁;2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难;3、病程在3个⽉以上;4、双侧肺底部可闻及吸⽓性爆裂⾳（velcro ⾳）。
在外科⼿术肺活检呈现有UIP组织学改变且病因不明病例，如符合下列三⽅⾯条件，可明确诊断IPF。 1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能异常包括：性通⽓功能障碍（VC J伴FEV1/FVCT ）和（或）⽓体交换障碍（PA-aO2 T或DLC Q ）;3、胸⽚及HRCT异常：胸⽚⽰肺周围区域的⽹状阴影，主要是双肺基底部及不对称分布并伴有肺容积降低。HRC住要表现为斑⽚状阴影，伴较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重病变区常可见牵拉性⽀⽓管扩张和（或）胸膜下蜂窝肺形成。
间质性肺病的药物治疗流程
