[基金项目]上海市科学技术委员会科研计划项目(15401972200)。
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通讯作者
卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是脑卒中最常见的并发症之一,主要表现为情绪低落、兴趣减退、睡眠障碍等精神系统疾病。有研究[1]表明,约33%的脑卒中患者在卒中后的不同时期发展成PSD,这对神经功能康复和生活质量产生不利影响,同时会增加疾病治疗的难度,严重患者出现异常行为,甚至自杀,给社会及家庭带来沉重负担[2]。因此,医务工作者应提高对PSD 发生的预防和治疗的重视。本文对近年来卒中后抑郁的预测、筛查、诊断及治疗研究进展进行综述,为PSD 研究提供参考。1脑卒中后抑郁的发病率、患病率和病因
PSD 是卒中常见并发症,累计发病率为55%[3]。
Hackett 等[4]Meta 分析显示PSD 的发病率为33%,纳入的研究包括缺血性卒中和出血性卒中,蛛网膜下腔出
血和短暂性脑缺血发作不包括在内,卒中第一年内抑郁发生率较高,随之开始下降。
目前认为PSD 发病原因是生物、心理和社会因素综合作用。生物因子包括缺血炎性反应、遗传易感性、神经营养因子等[5],同时实验表明细胞因子在神经炎症和神经变性中起主要作用,特别是诱导中风发生的人类神经炎症[6]。同时,许多研究报道卒中后抑郁相关的社会心理因素,研究发现PSD 风险因素包括过去患有精神性疾病、神经质人格特质及社会隔离等[7-8]。
PSD 的病因较为复杂,深入理解病因是预防和治疗抑郁的重要措施,PSD 的危险因素、筛查和治疗。见图1。2脑卒中后抑郁的预测因子和风险因素
抑郁症是卒中后的常见病症,其风险因素和预测因子尚不明确。2005年,Hackett 等[4]报道了一个PSD 预测因子的系统评价方法,结果显示患者的认知障碍、卒中严重程度和身体残疾与PSD 显著相关,同时社会因素与PSD 呈正相关,但是这些研究结果是解释性的而不是预测性的,对于识别抑郁症风险较高的患者并不适用。2013年,Ayerbe 等[3]报道了PSD 10项预测因子,发现卒中前的抑郁病史与PSD 高度一致,同时发现患者的认知障碍、卒中严重程度、缺乏社会或家
脑卒中后抑郁的研究进展
陈顺
庞
涛▲
第二军医大学长征医院药学部,上海200433
[摘要]脑卒中后抑郁(PSD)是最常见的心理健康问题,约占脑卒中幸存者的33%。PSD 对卒中后的康复治疗具有负面影响,导致认知缺陷,同时会显著增加神经血管复发事件。已经证明生物、心理和社会因素在PSD 中具有重要作用。目前发现PSD 的风险因素和预测因子在筛查和诊断中具有重要意义,但没有相应的检测工具。根据患者的基本情况和反应特征进行药物治疗,同时需要重视心理治疗作用。本文主要基于现有的PSD 预测、筛查和治疗等研究进行综述,为相关研究提供参考。[关键词]脑卒中后抑郁;病因;预测;诊断;治疗[中图分类号]R743.3
[文献标识码]A
[文章编号]1673-7210(2019)03(b)-0030-05
Research progress on post-stroke depression
CHEN Shun PANG Tao ▲
Department of Pharmacy,Changzheng Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200433,China [Abstract]Post-stroke depression (PSD)is the most common mental health problem,accounting for approximately 33%
of stroke survivors.PSD has a negative impact on post-stroke rehabilitation,leading to cognitive deficits and a signifi⁃cant increase in neurovascular recurrence.Biological and psychological factors have been shown to play an important role in PSD.Risk factors and predictors of PSD have been found to be of concern in screening and diagnosis,but no corresponding testing tools have been developed.According to the patient′s basic conditions and response characteris⁃tics,drug treatment should be selected,and the importance of psychotherapy also should be emphasized.This article is based on the existing research on PSD prediction,screening and treatment,and provides reference for future related re⁃
search.
[Key words]Post-stroke depression;Etiology;Predictors;Diagnosis;Therapeutics
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图1卒中后抑郁风险因素及筛查工具和治疗方法
庭支持及焦虑也会严重影响PSD的发生。2016年, Guiraud等[9]发现PSD新的预测因子,卒中前不良生活事件及卒中发病后6个月内的生活支持与PSD 相关。
尽管过去几十年对PSD的危险因素进行了大量研究,仍缺乏临床证据。de Man-van Ginkel等[10]发现精神病史、中风前兆及吸烟史与PSD有关。同时年龄(<70岁)、家族史、性别、神经质和中风严重程度是PSD的风险因素,女性是急性和亚急性期PSD的重要危险因素[11]。
3脑卒中后抑郁筛查和诊断
PSD诊断还没有统一的方法。与神经系统症状有关的卒中,如失语,意志力丧失或情感缺失会影响PSD 检测过程[12]。此外,PSD发生率的变化是抑郁筛查和诊断的重要因素。
PSD筛选比较困难,要考虑3个因素:①PSD筛选工具的有效性和可靠性;②是否进行PSD治疗可改善抑郁症状;③PSD筛选是否能改善患者预后。针对第一个因素,2012年,Meader等[13]Meta分析发现抑郁量表(CES-D)、汉密尔顿抑郁量表(HDRS)和患者健康问卷(PHQ-9)等评价工具可以对PSD进行筛查。同时可以推荐PSD治疗以改善抑郁症状。
对患者进行抗抑郁药物治疗,神经调节,社会心理干预,自我调节可以有效预防PSD。同时需要进一步研究确定这些技术对PSD治疗的意义。目前筛选的最佳时间尚不清楚,筛查工具的敏感性和特异性也随着时间而变化,因此需要对患者进行定时筛选。
4脑卒中后抑郁可能的生物标志物
2016年,Yue等[14]报道PSD的致病机制及抑郁症的生物标志物,患者外周细胞存活情况及神经营养因子变化,发现血管内皮生长因子(VEGF)和脑源性神经因子(BDNF)参与神经发生,特别是在海马区,VEGF 的mRNA在PSD低表达。通过Flk-1增加VEGF表达及信号传导可诱导细胞凋亡。其中胎盘生长因子(PGF)会增加PSD的发生,在转录后时VEGF增强其驱动的协同机制反应[15-16]。另外,在PSD患者中发现高水平血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)mRNA,而IGF-1和胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)能够抑制炎症过程,减少中风后神经病变和继发性免疫功能降低[14]。
5脑卒中后抑郁的治疗药物
大多数PSD研究都集中在中风后神经化学环境上。Mccann等[17]Meta分析发现中风与下丘脑-垂体-肾上腺轴和神经炎症的失调有关,在动物模型中使用糖皮质激素和白细胞介素作为拮抗剂,实验证实白介素-1(IL-1)介导中风后快感缺失。
5.1细胞因子的作用
根据Craft等[18]研究结果,提出了“细胞因子假说”试图解释PSD病理生理学。促炎性细胞因子,如IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)可以诱导大鼠抑郁,细胞因子上调酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),催化色氨酸代谢增加,从而色氨酸的量。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)治疗的试验证明,低水平的血清素(如在卒中后区域)可以缓解抑郁症状。同时在PSD患者体内也观察到这些细胞因子水平的增加。
5.2基因组变异
Ramasubbu等[19]研究结果表明5-HTTLPR短变异基因型与PSD之间存在显著相关性。这种多态性可能是由于纯合子降低5-HTT表达水平,最终阻止5-HTT的可用性。其次,较短的等位基因可能更容易导致PSD发生。
5.3抗抑郁药
抗抑郁药用于治疗PSD由来已久,但其随机化临床对照试验研究很少,使用抑郁症筛选量表具有一定的局限性。相关研究[20]表明PSD确实对药物干预如三环类抗抑郁药有反应,使用的药物有氟西汀,去甲替林和西酞普兰。患者对抗抑郁药治疗具有良好耐受性,但没有抗抑郁药对PSD的有明显优势。
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CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.8March2019使用依他普仑、氟西汀和去甲替林可以对PSD进行预防性治疗。氟西汀是P450酶的抑制剂,可与多种细胞相互作用,去甲替林会增加谵妄,因此心脏病患者慎用[21-22]。其中,依他普仑是安全有效的抗抑郁药,相较安慰剂对照可以改善患者精神状态[23]。Xu等[24] Meta分析研究证实抗抑郁药治疗的效果,可接受性和
耐受性,表明抗抑郁药可减轻PSD患者的抑郁症状。
5.4他汀类药物的作用
2012年,Kilic等[25]发现他汀类药物通过阻断酶IDO来增加色氨酸的水平,但是确切机制尚不清楚。同时抑郁症也是心血管疾病(CVD)的一个危险因素,筛查抑郁症等心理社会疾病在准确预测和诊断CVD 方面非常有益[26]。
5.5维生素D的作用
维生素D是神经甾体激素,通过色氨酸羟化酶2合成血清素,并在大脑中起调节作用[27]。维生素D缺乏可影响神经递质的合成,如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺,同时参与大脑形态的改变[28]。维生素D对神经元有保护作用[29-30]。卒中导致的炎性反应和促炎因子的上调/下调反过来可能与抑郁症有关[31]。Wang 等[32]研究发现维生素D水平是PSD的重要决定因素,但是该研究中存在一些局限性。首先,在纳入的对象中严重失语症患者和病情严重的患者被排除,这低估了PSD的实际发生率。其次,选择患者PSD后1个月评估,可能混淆“反应性抑郁症”和“真正的抑郁症”。第三,随访时间短,PSD与损伤部位的相关性难以建立。因此,需要随机对照试验进一步研究,以确定维生素D用于预防和/或治疗PSD的益处。
6心理治疗
认知行为疗法(CBT)是治疗抑郁症的一种成熟方法[33],对卒中后的康复很有用,可以减少PSD,导致个体卒中后早期恢复。Kootker等[34]进行了一项随机对照试验,研究发现了CBT方法学的缺陷,它没有评估认知和/或感觉运动的个体缺陷,参与者没有得到准确的指导实现行为改变[35]。
文章治疗也称为诗疗法,主要用于治疗精神障碍,同时也可以推荐用于卒中患者PSD的治疗[36-37]。它是一种心理治疗方法,教育读者关于消极思想和消极情绪,然后提供答案并在日常生活中实施。是一种用于治疗神经症、情绪及行为障碍的辅助工具。诗歌是另一种文学形式治疗,改善卒中后的认知功能,帮助患者恢复正常生活。这是一种自然疗法,为PSD幸存者的生活增添新的感觉。可以帮助患者与诗人的情感联系,让自己得以自愈[38]。
艺术疗法是目前被用于各种疾病新的治疗方式。通过使用节奏,感官刺激,颜色和象征来提供非语言体验以克服心理残疾的治疗[39]。仅靠物理治疗不足以解决失眠、食欲不振、睡眠过度等问题,有必要进行艺术疗法等心理治疗中风幸存者的抑郁和焦虑。
音乐本身就是一种安慰的方式。Geretsegger等[40]尝试用音乐治疗各种疾病,其可以改善自闭症患者的语言发展,行为调整,交流和情绪反应。另外,在患有创伤性脑损伤的患者中施以音乐疗法,可观察到情绪、重音方法和声场的改善[41]。
改良电惊厥治疗(mECT)广泛用于抑郁症治疗。mECT通过诱导自主神经系统,刺激副交感神经。同时mECT可造成心律失常及缺血性心脏病,但mECT 对重度抑郁症有益处,可用于PSD的治疗,但需要谨慎使用。
运动训练可以提升运动功能和主观能力及缺血后记忆和认知的恢复[42]。正常运动模型包括约束跑步机和电子引发的自动肌肉收缩。运动训练可以提高心理能力并促进神经恢复以及大脑损伤后的修复。同样,运动可以改善轻度至中度患者的焦虑状态和卒中后功能缺陷症。多项临床前研究显示,如果早期开始运动训练可以控制脑水肿,细胞凋亡和氧化损伤。
社会支持是PSD的保护因素。社会支持是指存在的对患者有帮助的社会关系。虽然研究表明心理治疗对卒中相关抑郁症的预防作用很小,但在支持心理治疗方面尚未找到证据[43]。
婚姻是PSD的保护因素。Liu等[44]研究发现已婚人在卒中1年后抑郁事件发生率较未婚低。已婚有助于降低卒中风险。此外,受过高等教育的已婚患者卒中1年后抑郁发病率低于对照组。
7结论
PSD是心身疾病,通常是卒中后不可避免的并发症。目前在确定风险因素,诊断和治疗方面取得了很大进展,能够及时进行预防和康复治疗。然而,PSD的病理生理学知之甚少,因此深入了解PSD发生的机制,对于未来的研究具有重要意义,开发更具体的治疗干预措施。着重探索PSD病理生理学因素包括:炎症、神经网络的破坏、遗传易感性、神经营养因子的改变、去甲肾上腺素能改变、多巴胺能和5-羟色胺通路的变化。在心理社会因素方面,卒中前的抑郁,认知障碍和卒中严重程度是PSD较好的预测指标。筛选工具可用于识别PSD,但是需要进一步研究才能找到最佳的研究方法。抗抑郁药可用于PSD治疗,由于副作用低,SSRIs优于TCAs,其他抗抑郁药的临床疗效尚未
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CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.8March2019得到验证。心理治疗已引起关注,其中研究者更倾向于文章疗法,艺术疗法和音乐疗法,这些已被证明有效且无任何副作用。另外,社会支持、婚姻生活和受教育程度也是PSD的保护因素。关于PSD患者全基因组的报道非常少,需要深入研究以揭示PSD的潜在生物标志物。
[参考文献]
[1]Man SC,Hung BH,Ng RM,et al.A pilot controlled trial of a combination of dense cranial electroacupuncture stimulation and body acupuncture for post-stroke depres⁃sion[J].BMC Complement Altern Med,2014,14:255.
[2]Liu R,Yue Y,Jiang H,et al.A risk prediction model for post-stroke depression in Chinese stroke survivors based on clinical and socio-psychological features[J].Oncotar⁃get,2017,8(38):621-629.
[3]Ayerbe L1,Ayis S,Wolfe CD,et al.Natural history,predic⁃tors and outcomes of depression after stroke:systematic review and meta-analysis[J].Br J Psychiatry,2013,202 (1):14-21.
[4]Hackett ML,Anderson CS.Predictors of depression after stroke:a systematic review of observational studies[J]. Stroke,2005,36(10):2296-2301.
[5]Loubinoux I,Kronenberg G,Endres M,et al.Post-stroke depression:mechanisms,translation and therapy[J].J Cell Mol Med,2012,16(9):1961-1969.
[6]Novick D,Kim S,Kaplanski G,et al.Interleukin-18,more than a Th1cytokine[J].Semin Immunol,2013,25(6):439-448.
[7]Lenzi GL,Altieri M,Maestrini I.Post-stroke depression[J]. Rev Neurol(Paris),2008,1(10):837-840. [8]Villa RF,Ferrari F,Moretti A.Post-stroke depression:Mech⁃anisms and pharmacological treatment[J].Pharmacol Ther, 2018,184:131-144.
[9]Guiraud V,Gallarda T,Calvet D,et al.Depression predic⁃tors within six months of ischemic stroke:The DEPRESS Study[J].Int J Stroke,2016,11(5):519-525. [10]de Man-van Ginkel JM,Hafsteinsdóttir TB,Lindeman E,
et al.In-hospital risk prediction for post-stroke depres⁃sion:development and validation of the Post-stroke De⁃pression Prediction Scale[J].Stroke,2013,44(9):2441-2445.
[11]Shi Y,Yang D,Zeng Y,et al.Risk Factors for Post-stroke Depression:A Meta-analysis[J].Front Aging Neurosci, 2017,9:218.
[12]Winstein CJ,Stein J,Arena R,et al.Guidelines for Adult Stroke Rehabilitation and Recovery:A Guideline for Health⁃
care Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association[J].Stroke,2016,47(6):98-169.
[13]Meader N,Moe-Byrne T,Llewellyn A,et al.Screening for poststroke major depression:a meta-analysis of diagnos⁃tic validity studies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014,85(2):198-206.
[14]Yue Y,Jiang H,Liu R,et al.Towards a multi protein and mRNA expression of biological predictive and distinguish model for post stroke depression[J].Oncotarget,2016,7 (34):54329-54338.
[15]Cao Y,Linden P,Shima D,et al.In vivo angiogenic ac⁃tivity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor/vascular endothelial growth factor[J].J Clin Invest,1996,98(11):2507-2511. [16]Fischer C,Mazzone M,Jonckx B,et al.FLT1and its lig⁃ands VEGFB and PlGF:drug targets for anti-angiogenic therapy?[J].Nat Rev Cancer,2008,8(12):942-956.
[17]McCann SK,Cramond F,Macleod MR,et al.Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy of Interleukin-1 Receptor Antagonist in Animal Models of Stroke:an Up⁃date[J].Transl Stroke Res,2016,7(5):395-406. [18]Craft TK,DeVries AC.Role of IL-1in poststroke de⁃pressive-like behavior in mice[J].Biol Psychiatry,2006, 60(8):812-818.
[19]Ramasubbu R,Tobias R,Buchan AM,et al.Serotonin transporter gene promoter region polymorphism associat⁃ed with poststroke major depression[J].J Neuropsychia⁃try Clin Neurosci,2006,18(1):96-99. [20]Deng L,Qiu S,Yang Y,et al.Efficacy and tolerability of pharmacotherapy for post-stroke depression:a network meta-analysis[J].Oncotarget,2018,9(34):23718-23728.
[21]Lipsey JR,Robinson RG.Nortriptyline for post-stroke depression[J].Lancet,1984,1(8380):803. [22]DeVane CL,Markowitz JS.Avoiding psychotropic drug interactions in the cardiovascular patient[J].Bull Men⁃ninger Clin,2000,(1):49-59.
[23]Starkstein SE,Mizrahi R,Power BD.Antidepressant ther⁃apy in post-stroke depression[J].Expert Opin Pharma⁃cother,2008,9(8):1291-1298.
[24]Xu XM,Zou DZ,Shen LY,et al.Efficacy and feasibility of antidepressant treatment in patients with post-stroke depression[J].Medicine(Baltimore),2016,95(45):5349.
[25]Kilic FS,Ozatik Y,Kaygisiz B,et al.Acute antidepres⁃sant and anxiolytic effects of simvastatin and its mecha⁃nisms in rats[J].Neurosciences(Riyadh),2012,17(1): 39-43.
33
CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.8March2019[26]Reiner Z,Catapano AL,De Backer G,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS)[J].Atherosclerosis,2011, 217:S1-S44.
[27]Patrick RP,Ames BN.Vitamin D hormone regulates sero⁃tonin synthesis.Part1:relevance for autism[J].Faseb J, 2014,28(6):2398-2413.
[28]Ganji V,Milone C,Cody MM,et al.Serum vitamin D con⁃centrations are related to depression in young adult US population:the Third National Health and Nutrition Ex⁃amination Survey[J].Int Arch Med,2010,3:29. [29]Zittermann A,Dembinski J,Stehle P.Low vitamin D status is associated with low cord blood levels of the im⁃munosuppressive cytokine interleukin-10[J].Pediatr Al⁃lergy Immunol,2004,15(3):242-246. [30]Buell JS,Dawson-Hughes B.Vitamin D and neurocogni⁃tive dysfunction:preventing"D"ecline?[J].Mol Aspects Med,2008,29(6):415-422.
[31]Song C,Wang H.Wang.Cytokines mediated inflamma⁃tion and decreased neurogenesis in animal models of de⁃pression[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia⁃try,2011,35(3):760-768.
[32]Wang Q,Zhu Z,Liu Y,et al.Relationship between serum vitamin D levels and inflammatory markers in acute stroke patients[J].Brain Behav,2018,8(2):e00885.
[33]Wilson KC,Mottram PG,Vassilas CA.Psychotherapeu⁃tic treatments for older depressed people[J].Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD004853. [34]Kootker JA,Fasotti L,Rasquin SM,et al.The effective⁃ness of an augmented cognitive behavioural intervention for post-stroke depression with or without anxiety(PS⁃DA):the Restore4Stroke-PSDA trial[J].BMC Neurol, 2012,12:51.[35]Rasquin SM,Van De Sande P,Praamstra AJ,et al.Cog⁃nitive-behavioural intervention for depression after stroke: five single case studies on effects and feasibility[J]. Neuropsychol Rehabil,2009,19(2):208-222. [36]Shoshani Helvitz I.Bibliotherapy as a clinical tool and its applications in diagnosis,treatment and teaching medicine[J].Harefuah,2016,155(12):770-773. [37]Eum Y,Yim J.Literature and art therapy in post-stroke psychological disorders[J].Tohoku J Exp Med,2015, 235(1):17-23.
[38]Miller KK,Combs SA,Van Puymbroeck M,et al.Fatigue and pain:relationships with physical performance and pa⁃tient beliefs after stroke[J].Top Stroke Rehabil,2013,20 (4):347-355.
[39]Eum Y,Yim J,Choi W.Elderly health and literature ther⁃apy:a theoretical review[J].Tohoku J Exp Med,2014, 232(2):79-83.
[40]Geretsegger M,Holck U,Gold C.Randomised controlled trial of improvisational music therapy′s effectiveness for children with autism spectrum disorders(TIME-A):study protocol[J].BMC Pediatr,2012,12:2. [41]Baker F,Wigram T,Gold C.The effects of a song-singing programme on the affective speaking intonation of people with traumatic brain injury[J].Brain Inj,2005,19(7): 519-528.
[42]Nie J,Yang X.Modulation of Synaptic Plasticity by Exer⁃cise Training as a Basis for Ischemic Stroke Rehabilita⁃tion[J].Cell Mol Neurobiol,2017,37(1):5-16. [43]Hackett ML,Anderson CS,House A,et al.Interventions for preventing depression after stroke[J].Cochrane Database Syst Rev,2008(3):CD0036.
[44]Liu Q,Wang X,Wang Y,et al.Association between mar⁃riage and outcomes in patients with acute ischemic stroke[J].J Neurol,2018,265(4):942-948.
(收稿日期:2018-09-06本文编辑:封华)
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