本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认方法、测定元素杂质的可选方法。除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。

元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。这些元素杂质可能是天然存在的，或是人为引入的（如催化剂），也可能是非人为引入的（例如：药品生产过程中由所用原料药、水或辅料或生产设备引入，以及包装材料可能迁移带入）。

本指导原则规定的限度不适用于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液，以及为了治疗作用而人为引入到药品中的元素；也不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。

除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适用于原料药和辅料。但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品生产企业需要一些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。药品生产企业可以使用原料药或辅料生产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品生产企业用于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。原料药和辅料生产企业选择进行风险评估的元素，须依照表2进行。对某些天然来源的原料，因其含有自然界与生俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。

1. 风险评估中应考察的元素

根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否人为引入以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。

表1 风险评估中应考察的元素

注：①1类元素是对人体有害元素，在药品生产中禁用或使用。

②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体有害元素。根据它们出现于药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。

③3类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。

④此表来源于ICH Q3D。

2. 形态

对元素的氧化态、有机配位化合物或结合物的测定称之为形态分析。每种元素杂质都有可能以不同的氧化或配位态存在。因为砷和汞在无机和有机配位形态时具有不同的毒性，应特别予以关注。砷的限度是基于毒性最强的无机态。砷的测定是通过总砷测定实现的，且假设待测药品中砷均以无机态存在。当总砷测定量超过了限度，为证明无机态砷是否符合规定，则可能需要测定不同形态的砷量。

每日剂量PDE ≥[∑M1(C M×W M)]× D D

式中M为生产单位剂量制剂的某一组分；

C M为组分（药物原料或辅料）中的元素浓度，μg/g；

W M为单位剂量中组分的质量，g/单位（注：单位是指剂量单位）；

D D为每日最大剂量的剂量单位数，单位/天。

除另有规定外，每种元素杂质加和结果应不得高于每日剂量PDE。在使用此方法对药品评估前，药品生产企业必须确保生产过程不会引入元素杂质，或药品贮存期间不会通过密封容器系统引入元素杂质。

方法3 单组分法对于日剂量不超过10g的药品，如果处方中的所有原辅料均满足表3中所示的浓度限度，则这些组分可以任何比例使用，无需进一步计算。若从生产工艺或密封容器系统引入的元素杂质在单组分法中没有特别说明，

铂Pt 2B 10 1 0.1

锂Li 3 55 25 2.5

锑Sb 3 120 9 2

钡Ba 3 140 70 30

钼Mo 3 300 150 1

铜Cu 3 3000 30 6

锡Sn 3 600 60 6

铬Cr 3 1100 110 0.3

注：此表来源于ICH Q3D。

如果药品生产企业通过工艺监测和供应链控制，可以证明并保证制剂符合本指导原则规定的限度要求，则可不必进一步监测。

5. 评估

潜在元素杂质的识别程序，存在以下两种可能结果：

（1）风险评估过程未识别出任何潜在的元素杂质。应记录风险评估结论和支持性信息及数据。

（2）风险评估过程识别出一个或多个潜在的元素杂质。对于该过程中识别出的任何元素杂质，风险评估均需考察元素杂质的来源多样性，并记录评估结论和支持性信息。

原料药、辅料、包装材料和生产设备供应商提供的关于潜在元素杂质的信息有助于药品生产企业对元素杂质风险评估。支持该风险评估的数据来源包括但不限于：先验知识、公开发表的文献、相似工艺的数据、供应商信息或数据、制剂组分的检验、制剂的检验等。

影响药品中潜在元素杂质水平的因素也需在风险评估中予以考虑。这些因素包括但不限于：在后续工艺过程中清除元素杂质的有效性、元素的天然丰度（对于非人为引入的元素尤为重要）、对于特定来源的元素杂质浓度范围的先验知识、制剂的组成等。

6. 控制阈值

元素杂质控制应考察检测到的元素杂质水平相对于其PDE值的显著性。将药品中元素杂质PDE值的30%定义为控制阈值，作为元素杂质水平显著性的衡

量指标。控制阈值可用于判断药品中的元素杂质是否需要额外的控制。

如果药品中某个元素杂质水平总是小于PDE值的30%，只要对数据进行了适当的评估并表明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外的控制。

如果风险评估无法表明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值。

7. 元素杂质的控制

元素杂质的控制是药品整体控制策略的一部分，用以确保元素杂质不超过PDE值。当元素杂质水平超过控制阈值时，需采取额外的手段来确保元素杂质水平不超过PDE值。控制化学药品中元素杂质能够采用的方法包括但不限于：（1）调整相关生产工艺，通过特定或非特定的纯化步骤将元素杂质降低至控制阈值之下；

（2）实施工艺过程的中游或上游控制，将药品中元素杂质的浓度在控制阈值以下；

（3）建立辅料或物料（如：合成中间体）的元素杂质标准限度；

（4）建立原料药的元素杂质标准限度；

（5）建立制剂的元素杂质标准限度；

（6）选择合适的包装材料；

（7）对药品中元素杂质进行定期检测。

有关元素杂质控制的证明性材料包括但不限于：风险评估总结、能支持结论的数据，以及确定元素杂质限度控制的具体方法。

8. 测定方法

《中国药典》四部通则中收载了测定元素杂质的多种方法，这些方法各具有不同的特点和有一定的适用性，若需要通过实验检测才能确认药品中元素限度是否符合本指导原则规定的要求时，应结合供试药品的特性、待测元素的种类、含量（或浓度）水平和实验室的仪器设备条件，以及是限量控制还是定量分析的目的不同等，选择其中之一或多种方法联用的方式作为测定解决方案。

测定项下的具体操作，包括样品前处理，测定法和结果判定等，应分别按各通则中的相关规定描述。

适用于元素杂质分析的方法有很多，如使用《中国药典》四部通则中收载之外的其它测定方法，应在品种项下详细描述。

无论使用何种方法，药品中所含的元素杂质应符合本指导原则的限度要求。下载本文