第一章  绪    论

1．细胞信号转导研究的内容、任务和意义

    生物体的生长发育主要受遗传信息及环境变化信息的调节控制。遗传基因决定个体发育的基本模式，其实现在很大程度上受控于环境的刺激或环境信息；其中，对于细胞而言，环境信息包括生物体的外界环境和体内环境信息两个方面。有人认为，在遗传密码破译及转录、翻译的基本规律获得突破之后，如何控制细胞的基因表达及增殖、分化、发育就成为生物学的最大挑战；环境刺激在此过程中起着重要的调节作用，这就是目前称之为“细胞信号转导”(singal transduction)研究的主要内容，它研究细脑感受、转导环境刺激的分子途径及其在生物个体发育过程中如何调节基因表达和代谢生理反应。

人们早巳开始意识到，生物体内存在调节物质和能量代谢的信号系统。生物细胞内进行着十分错综复杂的新陈代谢过程。有人曾将发生在细胞内的复杂代谢反应用电路形式显示出来，看起来就像一个迷官。如果细胞对复杂的代谢过程没有精巧的调节控制机制，那是不可思议的。100多年前，法国生理学家claude Bernard就对生理参数稳定性有深刻的理解，他认为“内环境的恒定性是有机体自出和生存的基本条件”。当外界环境改变和有机体本身状态改变时，内环境的恒定即可能遭到破坏，如果细胞本能进行调节控制，恢复恒定，生物体就不可能生存下去。1929年，美国生理学家w．B．Cannon提出体内“恒稳态”(homeostasis)的概念，来表示生物体内不断通过复杂的调节过程所建立起来的动态平衡。最初“恒稳态”是指人体中体温、血压、血统、血糖等参数的相对恒定状态。“恒稳态。的一个明显的例子是正常细胞在代谢过程中，其中间产物很少堆积，这种堆积常常是有害的，甚至是致命的。正常细胞代谢速率被调情控制在—个十分精密的范围内，使得各种物质浓度处于执行功能所需的最适状态。

生物细胞的信号系统，在代谢调节控制广起重要的作用，因为生物体内的大分子、细胞器、细胞、组织和器官在空间上是相互隔离的，生物体与环境之间更是如此。根据信息论的基本观点两个空间隔离的组分之间的相互影响和相互协调一致，不管是采取何种方式，都必须有信号的传输或信息的交流。因此，生物体在新陈代谢时，不但有物质与能量的变化，即存在物质流与能景流外，还存在信息流。我国著名生物学家贝时璋教授指出：“什么是生命活动?根据生物物理学的观点。无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动，是生命的基础”。而正是这个信息流，起着物质与能量代谢的做用。所以著名物理学家薛定谔在讨论“生命是什么”这个问题时，更进一步提出“生命的基本问题是信息问题”这一论点。

  高等生物中的内分泌激素系统、神经系统、免疫系统等是人们早已认知的生物信号系统，并曾称之为“细胞通讯”。自本世纪下半叶以来，一方面受到信息论、控制论现代科学思想的影响；另一方面随着生物学本身对激素、神经递质等生物体内细胞间信号分子作用机理研究的深入，以及生物外环境——光、声、辐射、电磁场、温度、水分、气体、甚至病原微生物等对生物体及其细胞代谢、生长发育在细胞及分子水平作用机理研究的深入，人们对生物信息流认识有了长足的进步。究的深入，人们对生物信息流的认识有了长足的进步。如：1955年Sutherland提出cAMP为第二信使学说以来，揭开了胞间激素信使向胞内信使转导过程研究的新篇章；70年代初，Ca2+受体蛋白——钙调素(calmodulin)的发现及其功能研究使Rasmussen在1978年提出ca2+第二信使学说；而后，质膜肌醇磷脂代谢途径产生的另外两个胞内信使—一IP3与DG也在1983—1984年被Berridge等人阐明；在此期间，激素、生长因子、神经递质受体的研究，G蛋白的发现，依赖胞内信使的蛋白质磷酸化的研究及其对基因表达调节作用等。可以说，“细胞信号转导”主要含义就是指胞间通讯的激素等，以及外界环境因子作用于细胞表面(或胞内受体)后，如何跨膜传递形成胞内第二信使，以及其后的信息分子级联传递、诱导基因表达和引起生理反应的过程。显然“细胞信号转导”的提出极大地深化了以往对生物信息流或细胞通讯的认识。在分子水平上提出在细胞内，除了物质和能量代谢的分子途径和网络之外，还存在对其调节控制作用的、自成体系的信号传递分子途径。当然，细胞信号转导在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。

近十余年来，细胞信号系统研究引起国内外生物学界极为广泛的关注。不仅细胞生物学、分子生物学、生物化学、生理学、免疫学等领域学者已积极投人此领域的研究，而且也引起医学、农学、环境科学等领域专家的高度重视。可以毫不夸张地说：信号转导的概念已开始深入到生物学的各个领域，成为解决许多重要理论及实践问题的基本思路和思想武器，它已经或必将极大地带动生命科学各学科的发展。正因为如此，有关细胞信号转导方面的研究成果，可谓之知识“爆炸”：大量研究论文出现在几乎所有生物学有关期刊中；许多大型期刊中都设有“signal Transduction”专栏；一些专门的期刊如“Cell Calcium”、“Cell Signalling”在不断出现；在许多分子细胞生物学新版教材中将其章节予以介绍；大量的科研究人员加入这一研究行列，许多学术会议没有专题讨论有关问题；不少科学奖励，包括诺贝尔奖授予在该领域中有贡献的科学家，如90年以来就有诺贝尔生理医学奖授予离子单通道研究(E．Nelzer和B．sokmann，1991)、糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化(Krebs和Fisher，1992)、G蛋白(Gilman和Rodbell，1994)。这一切使得今天已有可能将细胞信号系统的轮廓展示在人们面前。

2．细胞信号的主要种类

信息与信号是两个密切相关而又有区别的概念。信息论认为：信息与物质、能量一样、都属于这本概念，只能用“消息”、“情报”等同义同加以说明、无法用更基本的概念加以定义。但我们还是可以说明，信息总是与“不确定性”的消除联系在一起。例如掷一颗筛子，它可能有6种结局．如有人告诉你结果是偶数点时，这种个确定性减少了一半；如告诉你为两点时，这种不确定性就完全消除了，你获得一个明确的信息。信息一般要通过一定的物理量——信号体现出来，甚至要转换或编码为某种符号加以传输，如打电报时的电码——电波、打电话时送话者的声音——电流等。因此可以说，信号是信息的物质体现形式及物理过程。

细胞信号可分为下列几类。

2．1  生物大分子的结构信号

从广泛意义上讲，细胞信号可以包括生物大分子(蛋白质、多糖、核酸)的结构信号，这种信号包含在决定大分子三维外形的亚基结构顺序信息之中。亚基的结构顺序靠强大的共价键保持长期稳定；而大分子外形主要靠非共价弱键（氢键、离了键、范德华力和疏水键)维持相对稳定，而旦在分子内或分子间识别上起重要作用。

    以生物大分子结构信号为基础的分子识别在细胞中有独持的功能。当结构信号在细

胞内部交流时，大分子识别负责细胞成分的组装，决定细胞的基本结构和基本的代谢形

式，指导着细胞代谢及其调节(如酶的催化反应及变构调节)。在细胞间交流时，大分子

识别决定同种细胞的粘连(adhesion)、聚集(aggregantion)及性细胞的融合等。而核酸的结构信号是在亲代细胞向子代细胞间传递遗传信息，并决定子代生长发育的最基本模式。

2．1．1  蛋白质

蛋白质的结构信号在分子识别中起重要作用，它主要表现为形状和构象。蛋白质即

便经温和热处理，也可逆转而自发地形成原来的构象，说明其形状、构象信息决定于蛋

白质氨基酸序列本身。分子识别时，形状、构象的信息是由共价弱键表达的。一般非

共价健在水溶液中只比37℃热碰撞平均能量稍强，单个键不足以忍受热运动的冲击。因

而，两个分子如酶蛋白与底物或调节因子间的识别与结合，必须靠分子表面精确配合而

形成大量非共价键(如图1．1)。可见，蛋白质结构信号，通过分子识别在代谢生化反应

中，即酶的催化反应及其调资中起重要作用。

    生物细胞的形态发生过程，从大分子水平来看是一个从一股不可见大分子组装为可

见生物结构，即超分于结构(supermo1ecular units)如酶复合物、生物膜、病毒、细胞器

的过程。这里以蛋白质为主的大分子自我组装起着重要作用。处于蛋白质和细胞器之间的超分子结构，几乎都含有多肤亚基，它们通过非共价键联合起来，如血红蛋白肖4条多肽链亚基，天冬氨酸转氨甲酰酶合有12个亚基，烟草花叶病毒(TMV)有一分子RNA和2200个多肽亚基。生物体由亚基组成超分子而不是靠共价键连接成单个巨大的超分子，其优点在于：第一，可以建造大结构而节省DNA；第二，可以减少蛋白质生物合成中的差错，因为可以在组装时将差错排除；第三，亚基组装时键多能量小，装卸容易．有利于完成快速生理反应。

图1.1 弱键在分子识别中的作用(据B.Alberts等)

许多超分子结构亚基可以白我组装，无需外界指导，其组装的信息主要存在于蛋白

质自身结构中。例如血红蛋白有α、β两种亚基，在亚基溶液中始终是组装成α2β2血红蛋白形式，不会组装成α4、β4、αβ3或α3β等形式。即便亚基溶液中含有其它不同种蛋白质亚基或不同物种血红蛋白亚基，它们也不会交换成杂种，说明α、β亚基具有十分专一的结构信息。这里，形状和空间结构精确的互补性，保证丁专一的组装。

TMV的自我组装是高一层次的例子，其中包括了蛋白质和RNA亚基装配。TMV颗粒分子量40000kD，长300nm，由2200条相同肤链及一条RNA分子组成(图1．2)1955年，H．Fraenkel-Conrat和R．C．Wlliams报道TMV颗粒经去垢剂处理解离为多肽链与RNA后，只要简单地将其混合在一起就可以重新组装成有感染能力的TMV颗粒。

图1．2  烟草花叶病卷的自我组装(据De Rohertis等)

以上两个实例说明，多肽亚基的氨基酸序列含有两个水平的信息：其一，决定了肽链的三维空间构象(即三级结构)；其二，每个肽链的三级结构必然含有一个或一个以上的识别和结合位点，靠专一的几何形状形成特殊的四级结构以至超分子结构。

最近还发现微管、鞭毛、肌动球蛋白、多酶复合体、核糖体、膜系统及其结合的运输系统形成过程中都存在自我装配现象。但也不能说所有细胞结构都可以自我装配．因为有些复杂结构装配是在酶助或模板指导下完成的。

2．1．2  多糖及糖蛋白、糖脂类

细胞表面糖被结构可能在细胞识别(cell recognition)中起重要作用。其中，动物细胞直接相互作用、相互识别的—个典型例子是所谓“接触抑制”。正常细胞组织培养时，如生长在固体表面(如玻璃)的细胞开始可以自由、增长，当长成单细胞层相互接触后，细胞即受到抑制。这种抑制显然个是由于某种信号物质远距离扩散造成的，而是接触后传递了某种信息。癌细胞增殖时失去接触抑制，因而牛长堆积成数层细胞。

图1.3  多糖被的结构模式(据B.Alberts等)

已有不少证据认为这种识别信号可能存在于细胞质膜外表面的糖被(glycocalyx)结构之中。这种糖被由糖蛋白与糖脂组成，即由寡糖链与膜蛋白和膜脂相连而成，有时还包括吸附在表团的糖蛋白。这些寡糖链虽很短．常不到15个单糖残基，但往往具分支，其术端多为唾液酸残基，从而形成表面净负电荷(如图1．3)。糖被结构可用—些染料如钌红(rutheniun red)来显示。糖被结构信息可能与接触抑制有关的间接证据有：正常细胞被致癌病毒(如polyoma或SV49)感染后转化为癌细胞，用钌红染色发现其表固糖被增加，细胞电泳迁移率也增加，这可能与糖被寡糖链终端唾液酸残基增加有关。当用分解唾液酸的酶——神经氨酸糖倍酶(neurominidase)处理后，糖被染色及电泌迁移率都减少了。目前这些问题因为实验技术仍未完个搞清楚。

2．1．3核酸

DNA中的线性核苷酸序列携带着遗传信息。每—个DNA分子含有两条互补的核甘酸链，通过G-C，A-T碱基对的氢键刚相互匹配。DNA的复制就是遗传信息复制，它是通过—条新的互补键聚合于一条母链上实现的。DNA复制庄细胞周期中的S期哭完成。通过细胞有丝及减数传递给子代细胞。遗传信息在子代细胞酌表达涉及DNA中线性核苦酸序列转泽成为蛋白质中线性氨基酸序列。此时细胞核内DNA的一个有限片断先被拷贝成mRNA，然后转移传递到细胞质的核糖体大型复合体上；用于蛋白质合成的氨基酸与一族小tRNA分子相连，每个tRNA通过互补碱基配对相互作用以识别mRNA的三联核苷酸密码，从而将特定氨基酸连接到延伸的多肽链上，最后翻译为蛋白质。以上过程就是遗传结构信息通过RNA转换为蛋白质结构的信息流，它是控制调节生物体生长发育、新陈代谢的员基本的信息流。从中，我们可以看出，这个过程已不仅仅包含简单的分子识别(如碱基配对)，实际上已形成了一个完整的遗传信号传递系统。

尽管生物大分子结构包含信息．但还不能说它们都是信号分子，因为它们之中许多是结构物质，并不专司信号功能。狭义的细胞信号是指后述的物理化学信号，在化学信号分子中有上述大分子物质，也有其它许多小分子物质。应指出：对于那些大分子信号分子来讲，上述结构信息往往正是其执行信号功能的基础。

2．2  物理信号

电场、磁场、光、声、辐射等物理因素是可以影响生物生长发育的重要外界环境因子，但目前已知其中电、光、磁场等也可以在生物体内器官、组织、细胞之间或其内起信号分子的作用。

电信号是生物体内最重要的物理信号。它主要指细胞膜静息电位改变时所引起动作电位的定向传播，它在外界刺激一细胞反应偶联中起重要作用。如果把蛙的坐骨神经和腓肠肌剥离出来，当神经一端受到刺激时，可观察到另一端的肌肉出现一次快速的收缩，传递这种刺激的信号就是动作电位(图1．4)。

图1．4  动作电位的细胞内记录(仿尤复翰等)

当用一个微电极插入一个未受刺激的细胞内时，可以记录到细胞内外有一电位差，称为静怠电位。一般细胞中这种电位差为内负外正，在-100到-50mV之间，即正常细胞一般都处于极化状态。当给予一个刺激时，只要能引起静息电位发生一定程度的去极化、即膜电位能降低到一个临界水平，就会产生一次瞬息即逝的内正外负的电位变化。称为动作电位。一次动作电位变化包括去极化、超射、复极化、超极化的过程。这个过程包括了膜上刺激点局部电流的变化。这种局部电流变化产生的刺激足以使邻近膜的静息区达到临界点去极化，因此邻近区也产生动作电位。以此膜区被依次去极化而形成动作电位定向的传播(图1.5)。

图1．5 动作电位的传播(仿尤复翰等)

目前已了解，细胞膜内外静息电位与动作电位的产生是由于细胞内外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道(ion channel)交互启闭所造成。对许多细胞来讲，K+浓度细胞内高于胞外，而Na+、Cl-则相反(表1．1)。这一梯度是由Na+、K+-ATP酶(钠钾泵)消耗代谢能量维持的，它将K+泵人胞内的同时将Na+泵出胞外。在细胞处于静息状态下，K+渗漏通道开放，Na+通道关闭、因此K+扩散出胞外，形成内负外正电位差，从而达到电位—化学乎衡。这种极化状态正是细胞感受外界刺激的基础。当细胞受到局部刺激，局部去极化达到一个临界水平时，电压门控Na+通道开放，造成Na+内流导致进一步去极化与超射。当电位变化到峰值时，Na+通道失活以至关闭，而K+通道继续开放，从而逐恢渐复到静息电位。

以电位传播这种物理信号并完成信号传递过程是神经细胞的主要特点，但其它动物细胞以至植物细胞中也可发生，如轮藻与拟轮藻。应指出，神经系统信息传递不仅需要物理信号，当信号在两个细胞(神经元)之间传递时，还需要化学信号——神经递质。

除细胞膜上动作电位外，目前已在动物和植物中部发现，两个相隔一定距离的细胞，当其中之一给以电刺激，可在另一个细胞产生电响应，这种高阻抗电信号传播现象可能与电场效应有关。此外，相隔离的两个细脑间还发现存在光通讯现象：用一片玻璃片的两面培养细胞，发现其中一面细胞生氏受另—面细胞的影响，将其挡光后，相互影响便个存在(A1brcht—Buehler等．1992)。这些物理信号传播现象的本质都有待深入研究。

2．3  化学信号

生物体内有许多化学物质，它们的主要作用既非营养，又非能源物质，也不是结构成分，其主要功能是在细胞间和细胞内传递信息。它们可以分为：

2．3．1  细胞间通讯的信号分子

最主要的有内分泌激素、神经递质与神经肽、局部化学介导因子(如旁分泌激素、神经生长因子)等。

免疫系统中的淋巴细胞在受到外界异物——抗原刺激后，分泌抗体及淋巴因子，然后经体液传送到靶细胞引起免疫反应。因此抗体与淋巴因子也可以说是一类传递胞间作息的化学信号物质。

2．3．2  细胞内通讯的信号分子

这方面的研究近二三十年进展迅速。—般公认环腺苷酸(cAMP)、环鸟苷酸(cGMP)、钙离子(ca2+)、肌醇三磷酸(1P3)及甘油二脂(DG)等为脑内信使，也有人

认为质子(H+)、花生四烯酸等也是细胞内通讯的化学信号分子。

胞问通讯的化学信号与胞内通讯化学信号在功能上是密切合作的。多细胞生物体受到刺激后，先产生胞间化学信号。到达细胞表面或胞内受体部位后，通过脑内信号将信息传递到胞内的特定效应部位而起作用，从而完成整个通讯过程。因此胞间信号分子又称第一信使，胞内信号分子又称第二信使。化学信号，特别是胞内信号及其依赖的可逆蛋白磷酸化传递过程是本书介绍的主要内容。

细胞信号的上述分类，自然也是人为的。生物体的个体发育，既受到遗传基因的调节控制．又受到环境因子的影响．因此我们也可以将细胞信号分为遗传基因信号系统及环境刺激-偶联细胞反应信号系统两大类。前者届丁分子遗传学的范畴，后者是本书拟介绍的内容，并且这正是近些年来细胞生物学前沿研究领域取得巨大进展的部分。通过学习我们可以了解当代生物学家如何理解细胞信息流火信号系统,并弄清楚信号传递过程中的分支级联反映中的主要环节。图1．6显示了多细胞生物环境刺激-细胞偶联反应过程中的主要化学治号通路，其中每个环节都将成为本书介绍的各章内容。下载本文