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甲状腺相关性眼病及新进展

汤玮，石勇铨

doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2012.08.002【中图分类号】R58

【文献标志码】C

【文章编号】1671-0800(2012)08-0844-03

作者单位：20003上海，上海长征医院

通信作者：石勇铨，教授。中华医学会糖尿病分会委员，中华医学会内分泌分会青年委员，上海市医学会内分泌学会委员兼秘书，上海市医学会糖尿病分会委员，科技委员会内分泌学会委员，科技委员会微血管病分会委员，上海市中西医结合学会糖尿病学会常委，上海市糖尿病康复协会副主任委员，《中国内科年鉴》内分泌专业主编。获得国家和省部级基金资助项目共13项，主编和参编专著十余部，发表文章90余篇，其中SCI 收录9篇，获得省部级成果4项。Email:young.stone@163.com

甲状腺相关性眼病（thyroid-associated-ophthal-mopathy ，TAO ）是一种器官特异性自身免疫性疾病，发病率较高，约占眼眶病的20％，且近几年在我国有

增高趋势。表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等，严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等，成为主要致盲原因之一。TAO 患者眼球在原位及向上转时，均发生眼压升高和不同程度的视神经损害，眼外肌受累以上转运动受限频率最高（69.6％）。TAO 患者的机体功能、社交能力、心理健康、健康感觉、躯体痛楚等方面都受到影响，生活质量严重下降，因此临床及基础研究工作者多年来投入大量精力对其进行研究，其发病机制及治疗更是研究的热点。1发病机制

迄今TAO 确切的发病机制尚不完全清楚，认为是由多因素相互作用所致，包括环境、免疫以及遗传等因素，随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，TAO 的发病机制有了新的进展。1.1

免疫机制TAO 是由甲状腺上皮细胞、眼眶前脂肪细胞及成纤维细胞表达的共同抗原引发的，以细胞免疫为主的位点特异性自身免疫性疾病，共同抗原可能包括抗甲状腺刺激素受体，胰岛素样生长因子受体以及眼肌膜抗原（G2S 蛋白、黄素蛋白Fp ）等。甲状腺功能亢进、减退以及TAO 是同一种疾病在身体不同部位的表现，有共同的发病基础。眼外

肌受累程度不同与上颈部淋巴液回流到所属眼外肌（上直肌、内直肌），或眼眶血流供应不对称有关。目前比较肯定的交叉抗原是抗甲状腺刺激素受

体（thyroid stimulating hormone receptor ，TSHR ），通过hTSHR 特异性抗血清和Graves 病患者的血清免疫杂交试验证实，hTSHR 或相关蛋白的免疫反应导致TAO 发生。研究证实，TSHR 活化可调节TAO 中成纤维细胞的透明质酸合成。

在TAO 患者眼眶脂肪细胞中也表达TSHR ，且眶内前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞后，其TSHR 的表达量增加。TAO 患者TSHR 的mRNA 水平与TAO 患者疾病活动度的评分成正比。TSHR 作为一种自身抗原在眼眶组织中表达，经表达HLA-Ⅱ类分子的局部抗原递呈细胞吞噬加工后，递呈给T 细胞，导致T 细胞活化，产生各种细胞因子和黏附分子，并激活CD8T 淋巴细胞或B 细胞，

最终产生各种自身抗体，参与TAO 发病。免疫组织化学研究显示，早期活动性TAO 患者球后、眼外肌浸润的淋巴细胞胞浆以及周围结缔组织中，致炎性细胞因子（如

IL-和

TNF-，IL-2，IFN-

有意义，并存在于原发性硬化性胆管炎，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中。

1.2病理机制TAO患者疾病早期为炎症反应，晚期可出现肌肉纤维化、萎缩。研究表明，成纤维细胞分布在球后结缔组织和眼肌膜中，是TAO自身免疫反应的靶细胞和效应细胞。成纤维细胞表面高表达CD40，CD40通过与T细胞表面的CD40配体（CD40L）结合后激活T细胞共刺激通路，促进促炎症细胞因子激活PG内过氧化物合酶2、透明质酸合成酶等基因表达，从而导致炎症反应和透明质酸的产生。TAO患者脂肪组织的增加能直接导致眼压增高、眼球突出，并可分泌多种脂肪细胞因子、生长因子等参与TAO的发生和发展。近期研究发现，在脂肪细胞的分化中起正向调节作用因子的主要有CCAA TT增强子结合蛋白（C/EBP）及过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR

拮抗剂则可抑制脂肪细胞的形成，这可能为TAO的治疗提供新的靶点。

1.3环境因素研究发现吸烟者TAO的发病率增加1.3倍，突眼和复视的发病率分别增加

2.6倍和

3.1倍，吸烟可使免疫抑制剂治疗与放射治疗的疗效显著降低，并增加放射性碘治疗Graves’病后眼病恶化的危险。其可能的发病机制包括尼古丁和焦油成分刺激成纤维细胞中HLA-DR的表达，增加亲水性氨基多糖的产生；眼眶组织局部缺氧，氧自由基的释放；损害体液和细胞免疫反应等。吸烟与TAO患者眼外肌肌肉容积的增加有关。此外，应激及某些革兰阳性细菌感染因素也可激活异常的免疫反应。

1.4遗传因素TAO的发病有明显的遗传易感性。1983年，Bothers首先提出HLA-DR抗原可能是甲状腺自身免疫病的关键因子。HLA-DR主要参与抗原的加工和提呈，免疫应答中免疫细胞间相互作用，相关研究提示，白种人TAO发病与人类白细胞抗原-DR3（HLA-DR3）及B8基因多态性相关，日本人甲状腺功能正常型TAO与HLA-DQw3基因多态性相关，而HLA-B35，B54，DR4，和DQ4可能是严重TAO的抗性标志。小样本病例对照研究提出了数个易感基因位点，包括人类白细胞抗原（HLA，6p21.3），细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4，

2q33），肿瘤坏死因子（TNF，6p21.3），干扰素

-

，12q14），细胞问黏附分子-1（ICAM-1，19p13）和促甲状腺激素受体基因（TSHR，14q31）等。由于缺乏大量样本特征性的研究，这些结果可能存在假阴性或假阳性的结果，均需要更多的研究来重复其结果。日本还报道细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4基因多态性与TAO的发病及严重程度相关。最近有研究认为，TNF-Modern Practical Medicine,August2012,Vol.24,No.8・856・

那肽胰岛素合用时，应减少胰岛素的剂量甚至停用。

T2DM的病理生理机制在不同人种之问具有一定的差异，因人而异地实施糖尿病治疗将有助于促进血糖控制全面达标。我国T2DM患者BMI较西方人为低、胰岛B细胞功能较差[2]。因此，在改善胰岛素抵抗的同时，应尽可能地纠正胰岛B细胞功能缺陷，这可能是长期有效控制血糖的治疗策略。GLP-1具有葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、促进胰岛素合成、促进胰岛细胞增殖和新生、抑制胰岛细胞凋亡、增加胰岛细胞总量、抑

制胰升糖素分泌、抑制食欲、延缓胃排空

等生物学作用[3]。GLP-1类似物艾塞那

肽具备了GLP-1的生物学作用，本组资

料结果表明，艾塞那肽是一种在治疗2

型糖尿病中能够发挥更好治疗效果的新

型药物，对多种口服药联合应用乃至与

胰岛素联用后治疗效果仍然不佳的患者

具有很好的疗效，能有效控制血糖，改

善患者体内代谢紊乱状态。同时本研究

入组的患者相对多为超重及肥胖患者，

对艾塞那肽对除甘油三酯是治疗后第1

月与治疗前无差别，第2、6月甘油三酯

逐步下降；其余5个指标都是治疗后比

治疗前低，且治疗后1、2、6月均逐步下

降

（均

值27.7135.26132.5456.0424.46

49.65

g，2次/日，治疗6月可以显著提高轻度TAO患者生活质量，减缓眼病进展，降低临床活动度评分，使用过程中也未见明显药物不良反应。

其他一些内科方法如肉毒杆菌毒素A局部注射，以及细胞因子拮抗剂、过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂等，都具有一定的应用前景。治疗方案的制定并不仅仅根据现有的症状和体征，并且与病情的程度及活动性有关。轻度患者多采用对症治疗，活动期的患者对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应较好。对于TAO伴甲状腺功能亢进者，应同期治疗甲状腺功能亢进。T AO病情的恶化与静止相互竞争性存在，并与原发甲状腺病相互关联，治疗中应随时调整治疗方案。

目前虽然已对TAO发病机制有了多方面认识，并且在传统的治疗方法上也有进一步的研究，但仍需大量的工作去进一步明确TAO疾病的危险因子、遗传因素具体的作用机制以及与临床之间的密切联系。最近一些研究提示，调节性T细胞以及一些相关microRNA参与了TAO的发生发展，为进一步阐明TAO的发病机制和发展新的治疗方法提供了可能。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)

收稿日期：2012-07-18

（本文编辑：王静）

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