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肿瘤生育与女性癌症患者的生育力保存_王燕蓉
2025-10-03 14:42:48 责编:小OO
文档
2014年1月Journal of Ningxia Medical University

文章编号:1674-6309(2014)01-0115-06

·综

述·

肿瘤生育与女性癌症患者的生育力保存

王燕蓉,裴秀英

(宁夏医科大学生育力保持教育部重点实验室,宁夏回族自治区生殖与遗传重点实验室,

人体解剖学与组织胚胎学系,生物化学与分子生物学系,银川750004)

摘要:随着年轻癌症幸存者人数的不断增加,生育力保存问题显得更为重要。针对这种现状,一个新兴的医疗领域———肿瘤生育正在兴起。本文就女性放化疗中生育力保护的建议路径、常用的生育力保护技术及其效果进行综述。

关键词:肿瘤生育;生育力保存;胚胎冻存;女性中图分类号:R737

文献标识码:A

收稿日期:2013-12-25

基金项目:国家自然科学基金(81160085,

81260110)作者简介:王燕蓉,女,河北人,教授,博士研究生导师,研究方向:生殖医学。E -mail :4083304@163.com

国内外资料显示,全球癌症患病率在增加,年

轻化趋势明显。一项来自FertPROTECT 研究报告显示,2007年至2009年期间,化疗前在他们机

构进行生育力保存咨询的1280例的患者年龄在15 40岁,.6%的乳腺癌患者的年龄在25 40

岁,

87.5%的淋巴瘤患者的年龄在15 30岁[1]。为遏制癌症发病的增长,癌症诊疗技术也在不断进步,尤其是癌症的早期诊断使抗癌的治疗时间窗得到提前,加之有效的放疗和化疗使恶性肿瘤患者抗癌后的生存率不断提高、生存期不断延长。目前血液系统恶性肿瘤患者的5年生存期已超过80%,儿童及青少年恶性肿瘤患者抗癌后的生存率也达到了70% 95%。甚至对一些化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤,化疗可以达到治愈的效果。然而,有效的放化疗在挽救生命的同时,也造成的

性腺的损伤[2]

。对女性而言,卵巢的损伤意味着生育和分泌性激素的内分泌功能的破坏。烷化剂

如环磷酰胺和白消安是明确的性腺毒性药物[3]

。即使化疗后没有发生卵巢早衰(premature ovarian failure ,POF )的患者,其滞后的卵巢恢复及对超促排卵的反应均低于对照组[4]

。放射治疗的性腺

毒性更为严重,即使是在小于20岁的女性,POF 的发生率也近乎100%

[5-6]

。成千上万的育龄的

女性面临化疗后卵巢功能低下乃至衰竭引起的不

育及生活质量的下降。化疗药物不但用于肿瘤治疗,也用于良性疾病,如一些结缔组织病、血液系

统疾病、神经系统疾病等[7]

。由此可见,从关爱

女性健康出发,有效的放化疗期间个性化的生育

力保护需求在增长,寻找有效的卵巢功能保护途径已经引起生殖医学家和肿瘤学家的高度重视,并成为抗癌治疗必须要考虑的治疗策略。为了有效保护放化疗病人的生育力,提高其抗癌后的生活质量,肿瘤生育(Oncofertility )一个新的医疗领域正在兴起。肿瘤生育是2007年由Woodruff 提出的一个新的整合医学理念,肿瘤生育这个治疗团队应由内科或外科肿瘤学家、生殖内分泌学家、遗传学家、围生医学专家和心理学家组成,其主要任务是保证病人接受最权威和及时的生育力保护

方案,并实施之[8]

。1

肿瘤生育的一般策略

由于抗癌治疗及非抗癌性化疗药物的毒副作用常涉及全身各系统器官,在进行抗癌期间的生育力保存方案时,需要多学科合作,且保护技术也需要生殖中心专业人员进行实施。Ferti-PROTEKT 组织于2006年成立后迅速扩展到所有

德语体系的国家(德国、瑞典以及澳大利亚)[9]

,是第一个向所有人提供生育力保存技术的国际性

组织,

所提供的技术效果逐渐被得到考证。同时,FertiPROTEKT 组织中的各研究机构均受到严格的监管,最佳化、标准化的咨询及治疗方案的指导不断推进。针对乳腺癌、霍奇金淋巴瘤及交界性卵巢肿瘤的治疗,FertiPROTEKT 中的生殖医学家、生殖生物学家及肿瘤学家在权衡利弊后,推荐了如下生育力保存策略。①年龄在14 40岁的将接受化疗的患者都会面临明确的卵巢功能损伤的风险,应在肿瘤医生的同意下接受生殖医生提供的生育力保护咨询,所有实施技术都应包含在咨询中;②所有咨询和治疗,包括可能发生的并发

·

511·

症应该被记录在案;③生育力保护技术的实施以不延缓细胞毒性治疗的抗癌治疗效果为原则,也就是说,在女性肿瘤患者行细胞毒素治疗前对其行生育力保存,要坚持保护生命的第一原则,且保留生育功能的治疗不能产生额外风险,不应妨碍肿瘤治疗,不应在预后极坏的患者中开展。2

青年女性抗癌期间的生育力保护基本程式生育力保存技术的选择要依据病人的年龄、卵巢的储备状态、婚姻状态、是否有生育需求、抗癌治疗的紧迫性及肿瘤生长是否雌激素依赖性,

以及是否已接受了化疗而定。

对有生育需求、低于40岁的患者,如条件允许,首选先妊娠,后治疗;其次选择自然周期/超促排卵情况下取卵,体外冻存卵母细胞,不成熟卵母细胞将来再行体外成熟培养;再次考虑冻存卵巢组织行自体或异体移植,或直接采取卵体外成熟培养技术获得成熟卵母细胞,适时进行体外授精-胚胎移植。药物保护主要是采用促性腺激素类似物的抗癌治疗中的干预,图

1提示的措施可为大家提供参考。

图1不同抗癌治疗期间的生育力保护干预

[10]

对于无生育需求的青春期妇女生育力保护,

所有措施是以保留女性激素分泌功能为目的,故可采取的方法有:卵巢组织冻存后移植、GnRH -a 联合抗癌治疗和中药的保护及调理。

理想情况下,生育保存技术应该化疗开始之前实施,但临床上还会遇到由于抗癌治疗的紧迫性或接受生育力保护咨询的滞后,病人先期已接受了化疗的情况。对于这个群体化疗后的生育力保存策略要依据是否还有性腺功能、单身还是有配偶、有生育需求还是无生育需求来制定方案

[11]

。有配偶的卵巢功能尚存的患者,若计划很

快要孩子,可建议采用自然受孕方式妊娠,但要在化疗结束6-12个月后,以避免化疗所致胚胎畸的出生。对并不急于要孩子的患者,可考虑采卵后的冻存受精卵。对于单身妇女,可选择卵子的冻存,或采卵后实施供精体外受精后的胚胎冻存。上述方案的实施是因为化疗后的卵巢储备已经降低,若不及时地保存卵子或胚胎,残存的卵巢功能将不会维持较长的时间。对于已经没有卵巢功能的患者,只能采用接受赠卵或抱养小孩的办法满

足天伦之乐。激素替代疗法用于维持机体各主要

器官的功能状态。3癌症患者保存生育力的几种方法3.1

自体卵巢异位移植

由于放疗会严重损伤卵巢及子宫[12]

,凡需盆腔放疗的病人(如妇科癌症、脊髓疾患的放疗)必

须在放疗前将卵巢移植到远离放疗区域的部位。在有规律排卵、年龄小于40岁接受放疗的女性患者中,该途径的成功率为85%。然而有研究显示,即使在放疗同时进行自体卵巢移植,仍可能发生卵巢功能的衰退。因此,有必要在移植的同时行卵巢组织冻存,以备体内卵巢衰竭后解冻并移

回体内,恢复卵巢功能[13]。

3.2卵巢刺激后卵母细胞和胚胎冻存

对于月经初潮后、年龄近40岁且有良好卵巢

储备、接受化疗或其它可明显导致卵巢功能衰退或下降的治疗者,并且至少有可在抗肿瘤治疗开始前2周实施生育力保存相关技术的时间的癌症患者,可采用卵巢刺激后卵母细胞或胚胎冻存。对青春期及没有配偶的患者可采用卵母细胞冻

存,有配偶者建议冻存受精卵,当前深低温冻存技术在生育力保存中是实现妊娠最好的技术。虽然慢速冷冻或玻璃化冷冻均可实现这两种样本的冻存,但现有数据表明,玻璃化冷冻似乎更行之有效。为避免受精失败,卵母细胞解冻后可通过卵泡浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injec-tion,ICSI)技术实现受精[14-15]。在实施卵母细胞和胚胎冻存技术时,收集较多的成熟卵母细胞备用是必要的,因此,该技术的实施要由生殖中心医生制定卵巢刺激方案,建议采用经典的促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone,Gn-RH)拮抗剂方案。但超排卵过程会增加循环中的雌激素水平、对激素敏感性肿瘤的患者产生不良影响,需要生殖中心专家制定特殊的方案,例如,可用来曲唑(5mg·d-1)与促性腺激素同时行促排卵治疗。人们也考虑了通过非刺激排卵获得卵母细胞,体外培养达到MII期后进行玻璃化冻存,但结果发现,解冻后的卵母细胞虽然成活率较高,达到61.5%,但激活后仅仅5.1%发育至囊胚。说明有非刺激卵巢获得的窦卵泡中的卵子其继续发育潜能较低[15]。虽然初步的研究结果并不理想,但它为不能超排卵的病人提供了一个借助冻卵进行保存生育力的途径,值得继续探索。

3.3卵巢组织冻存后自体移植

卵巢组织因其皮质含有有大量的原始卵泡,冻存后的自体移植不但可以提供卵子,也在卵泡的发育过程中为机体提供呵护女性生命健康的性激素,是最为理想的生育力保存方法。但该项技术能满足生育的几率还很小,目前仍然处于临床研究阶段。该保护技术适用于未成年或年龄近35 37岁抗癌治疗的患者(有与年龄相符的卵巢储备),且对于那些需马上进入肿瘤放化疗的病人卵巢的冻存可以立即进行,因此无论是医生还是患者对其的关注度最大,希望值也最高。虽然到目前为止,来自冻融移植卵巢的17个孩子都是采用的慢速冻存卵巢组织法,但对卵母细胞体外活性检测发现,卵母细胞存活率在玻璃化冻存组(%)明显高于慢速冻存组(42%),与新鲜组相似[16],故卵巢皮质片的冻存推荐使用玻璃化冻存。关于解冻后卵巢组织的移植部位,原位移植具有较其他方法更高的移植成功率。移植后患者应等待自然受孕或直接行体外受精(IVF)助孕,且推荐卵巢组织移植应在抗肿瘤治疗结束后2年尽早进行。同时,应在肿瘤学家的协助下,将肿瘤的复发风险降到最低后再行移植。

然而,卵巢组织移植的远期风险是移植回体内后可能引发的肿瘤复发[17]。有文献报道,在1例霍奇金淋巴瘤患者的组织冻存样本中,发现了肿瘤细胞的转移,在有全身癌转移的乳腺癌患者的冻存卵巢中也出现过此情况。那么,到底哪些肿瘤卵巢转移风险高呢,Rosendahl通过文献汇总了422例癌症患者卵巢组织恶性细胞检测的报告,提出了移植卵巢癌症复发与原发器官癌症的关系,其转移风险在白血病最高,胃肠道癌症中等,乳腺癌、骨肉瘤、骨骼和结缔组织病、妇科癌症、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的转移风险最低[18]。在患有血液系统肿瘤或高危的卵巢转移瘤患者中卵巢组织移植后发生再次转移的机率,具有不确定性。因此在这些患者中,卵巢移植应暂缓进行。

目前多数专家仍然主张,为了防止卵巢组织中残存的肿瘤细胞因卵巢组织再植回患者体内引发的肿瘤复发,应对来自肿瘤患者的卵巢组织进行微小残留的检测(minimal residual disease,MRD)。近年来MRD检测的常用技术包括肿瘤特异性的融合转录片段、异常染色体、重排的免疫球蛋白和T细胞受体的PCR检测,激光捕捉微切割、免疫组化、免疫印迹法、X-连锁的抗凋亡蛋白以及Fas配体检测,异常免疫表型的流式细胞检测,动物体内移植等。然而,肿瘤微残留依然是个难题,也常成为左右医患双方决策的重要原因。因此,在术前的知情告知中,肿瘤的微残留应该得到充分的解释。为了更安全地实施卵巢冻存,从解冻后卵巢中分离卵泡进行体外培养,可避免将卵巢中残存的微小癌细胞的再次移回体内[19-20]。

对于卵巢组织冻存后移植面临的最大挑战是移植后的组织缺血损伤回导致大量的卵泡丢失,全球有相当多的研究在寻找改善解冻后卵巢组织移植血供重建的问题。本研究组开展的FSH干预下的小鼠卵巢组织无血管吻合移植研究,显示了很好的促血流贯通作用[21],FSH干预下的玻璃化冻融过程具有较高的存活卵泡及相关生物活性因子的高表达[22],有助于植回体内的卵巢组织功能寿命的延长。

3.4促性腺激素释放激素激动剂(gonadotro-pin—releasing hormone agonist,GnRHa)

GnRHa,如亮丙瑞林,戈舍瑞林、曲普瑞林。来自FertiPROTECT中心的病例统计显示,寻求生育力保护的患者面对诸多的选项,更倾向于选择GnRHa[23]。需要考虑并告知患者的是在实施

·

711

·GnRHa干预的风险有绝经期综合征、骨密度的降低。在以上症状表现较为明显或使用GnRHa超过6个月的患者中,可考虑反向添加低剂量雌激素。然而,雌激素的补充是否影响GnRHa的辅助治疗,目前仍不明确。雌激素受体阳性的肿瘤患者应禁用GnRHa,若仍需使用GnRHa,也应在严格的风险效益评估后进行。

3.5多种生育力保存手段的联合应用

结合3种不同的生育力保存技术来最大限度地增加化疗后的妊娠机会,见图2。

多个技术的

联合应用可使患者疾病治愈后的妊娠率得到有效

提高。

1)化疗前2周开始实施腹腔镜获取卵巢组织进行冻存;2)采用GnRH拮抗剂降调解后FSH刺激排卵,以获得并冻存卵母细胞或胚胎;3)应用GnRH激动剂干预。在采卵后2d即可开始化疗。

图2三种生育力保护技术联合应用路径[10]

3.6现代生物技术治疗

①间充质干细胞移植:通过间充质干细胞移

植技术提高烷化剂损伤卵巢的功能[24];②成年小

鼠及人卵巢分离雌性生殖干细胞系(female germ-

line stem cells,FGSC),通过生殖干细胞移植以

来[25-26]使衰竭的卵巢重获功能;③通过卵巢组织

体外卵泡唤醒后移植,以激活不育女性卵巢中剩

不多的卵泡,使其妊娠生子。这些现代生物技术

有望使育龄期放化疗病人重获卵巢功能[27]。

4化疗后妊娠的时机和安全性

癌症幸存者面临治疗后自然受孕或者辅助

生殖过程中其后代的安全问题。Meirow等曾报

道,环磷酰胺化疗后不久怀孕的小鼠,受孕率降

低,胎儿畸形率上升,紧接着环磷酰胺给药后怀孕

的胎儿畸形率最高,给药12周后畸形率趋于正

常[28]。作者警示,人卵母细胞从化疗后一直到

12个月可能都处于不利状态。Kujjo研究组通过

阿霉素腹腔注射所致小鼠化疗后母亲及子代的研

究显示,亲代在注射安霉素后显示精神萎靡,原始

卵泡池锐减,失去生殖能力。令人惊讶的是,阿霉

素对卵母细胞造成的效果可传与子代,尤其是第

4和第6代。造成新生儿死亡的比率上升、低体

重、身体畸形;染色体异常(特别是10号染色体

缺失);因分娩并发症出现母亲死亡。相同的事

件在对照组并没有发生[29]。因此,化疗后,建议

女性患者等待6 12个月后进行自然受孕。具体

时间间隔的确定需考虑下列因素:①取决于肿瘤

的恶性程度(雌激素水平升高后有可能导致癌症

复发)以及化疗类型。②细胞毒性药物治疗有引

起体细胞和生殖细胞突变和氧化损伤潜在可能

性,能否致后代畸形的需要给予更多的关注。然

而,计划妊娠时间也不可延后太久,原因是化疗后

的卵巢卵泡储备已经减少,过分延迟,会面临更少

的储备与更困难的妊娠。

5癌症患者生育力保存风险分析及对策

由于抗癌治疗中保存生命是第一位,且抗癌

治疗后能否生出健康孩子的报道尚少,无大宗研

究结构报告,尚需要更多医疗机构来参与。另外,

卵巢内可能有潜在恶性细胞,故获得的卵巢皮质

必须经病理证实无恶性细胞后方可冻存。也可通

过介入治疗后再行冻存,这也许是降低卵巢移植

后肿瘤复发的一个好方法,但也面临冻存卵巢内

卵泡数量可能较低的现状。无创性的GnRHa保

护备受患者青睐,故GnRHa防止化疗药物对卵巢

的损害及化疗对子代生长发育和遗传的影响等内

容将会成为今后妇科肿瘤保留生育功能治疗领域

的主要研究方向。还需要注意的是,保留了生育

器官并不一定等于能保留下患者的生育功能,在

治疗过程中要定期监测生育器官的功能,尤其卵

巢功能。

肿瘤生育作为一门新兴的医疗领域在癌症患

者的治疗中扮演一个重要的辅助作用,期望参与

肿瘤治疗的医生意识到他们的处方治疗对生殖潜

能的影响,就像他们已经意识到的癌症治疗对肾2014年1月Journal of Ningxia Medical University

脏、肺和肝等重要器官产生危害要加以保护一样重视对生育力的保护。期望通过多学科合作,有效实现在女性肿瘤患者行细胞毒素治疗前对其行生育力的保存[30]。

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(责任编辑:任义芳)

文章编号:1674-6309(2014)01-0120-02

·病例报道·

年轻女性特殊原因心肌梗死2例

常快乐,王

芳,韩雪玲

(第三医院心血管内科,宝鸡721004)

1

病例介绍病例1

患者女性,

36岁,BMI :21kg ·m -2

,主因“持续胸痛16h ”入院。患者16h 前无明显诱因突感胸痛,当地医院行心电图检查提示:心肌缺血,给予甘油含服,患者胸痛无缓解,且胸痛加重,向后肩背部放射,伴有头晕、胸闷、气短、恶心、呕吐,全身出汗,呼吸困难,急诊来我院。心电图提示:急性下壁心肌梗死,诊断为急性下壁心肌梗死。既往体健,无烟、酒等不良嗜好,1年前因子宫肌瘤行子宫切除术。无高血压、糖尿病、冠心病病史及家族史。入院查体:T 37.1ħ,

P 55次·min -1

,R22次·

min -1,BP 90/60mmHg 双肺呼吸音清,心界无扩大,心音低钝,各瓣膜听诊区未闻及明显心脏杂音。入科心电图示:窦性心律,

68次·min -1

,Ⅱ、Ⅲ、

avF 导联ST 段弓背向上抬高0.3 0.5mV ,

V2 V4导联ST 段压低0.5 1mV 。实验室检查:血清肌钙蛋白I :4.51ng ·L -1

肌酸激酶同工

酶:74.3mmol ·L

-1

,肌红蛋白:110.1mmol ·L -1

,肾功、

电解质、血凝全套、血、尿常规未见异常。立即给予阿司匹林肠溶片及氯吡格雷片各300mg ,阿托伐他汀钙片20mg 口服,低分子肝素钙5000U 皮下注射等治疗后,急诊行冠脉造影检查,结果提示:右冠1 3段血栓形成(见图1a 、b )。给予替罗非班注射液3mL ·h -1,持续泵入,连续5d ,并加服华法林。术后1天复查心电图示:Ⅱ、Ⅲ、avF 导联Q 波形成,V1 V6导联ST 段恢复。病情平稳后予以出院。院外长期服每天用阿司匹林肠溶片100mg 、氢氯吡格雷片75mg 、华法林2.5mg ,每晚阿托伐他汀钙片20mg 等药物治疗,定期复查INR在2 3之间。半年后复查冠脉造影,冠脉造影左冠及右冠血管壁光滑,未见血栓及狭窄(图1c

、d )。

a 、

b :急诊右冠造影,右冠1 3段可见血栓形成;

c 、

d :半年后复查右冠造影,右冠血管光滑

图1

病例1右冠造影图

收稿日期:2013-06-03

作者简介:常快乐(1972-),女,硕士,主治医师,主要从事心血管疾病的研究。E -mail :changkle @163.com

病例2

女性,33岁,BMI 19kg ·m -2,主因

“发作性胸骨后疼痛半年,加重5h ”入院。近半年因反复出现胸骨后疼痛,查心电图及心脏彩超未见异常。诊断为反流性食管炎,间断服奥美拉唑肠溶片,病情无明显缓解。入院

前3天前因劳累出现胸痛发作频繁,伴有冷汗,每天2 3次,每次10 30min 。5h 前患者出现胸痛,伴冷汗、胸闷、气短,急诊心电图示:窦性心律,V1 V3导联ST 段抬高0.3mV ,V4 V6导联T 波倒置。诊断:急性前壁心肌梗

死。查体:P 78次·min -1

,BP 110/70mmHg ,双肺呼吸音

清,心界无扩大,心音可,各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音。有支气管哮喘病史10余年,长期吸入舒利迭1喷/天,病情控制良好。半年前因月经量少,不规律,间断服黄体酮下载本文

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